Comparaison de la SBRT et de la SIRT en combinaison avec l'IO pour les CHC localement avancés, non résécables (BIIRTH) (BIIRTH)

1. Contexte

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) représente une menace majeure pour la santé mondiale, se classant au sixième rang de l'incidence mondiale du cancer et au troisième rang des mortalités par cancer.(1) L'Asie du Sud-Est reste endémique, avec le cancer du foie se classant respectivement au cinquième et au troisième rang de l'incidence et des mortalités par cancer locales selon le registre du cancer de Hong Kong.(2) Bien que la résection, l'ablation par radiofréquence (ARF) et la transplantation hépatique représentent des chances de guérison, seulement 30 % des patients sont éligibles à une intervention locale curative lors de la présentation. Les CHC de grande taille et localement avancés représentent une population distincte avec des évolutions cliniques agressives conférant de mauvais pronostics et sont souvent rapidement symptomatiques, avec des options de traitement limitées et représentent de vrais besoins cliniques non satisfaits.(3)

1.1 Paysage actuel des thérapies locorégionales pour le CHC localement avancé Une population substantielle de patients atteints de CHC localement avancés meurt d'échecs de traitement intra-hépatiques. Il a été suggéré d'intensifier les stratégies de traitement local pour améliorer les résultats de survie, d'où l'importance primordiale d'optimiser la thérapie locorégionale.(4) La chimioembolisation transartérielle (TACE) reste la modalité de traitement local la plus largement adoptée dans les CHC non résécables. Cependant, des preuves croissantes ont démontré une efficacité limitée parmi les tumeurs de grande taille, avec des taux de réponse faibles rapportés d'environ 30 % parmi les CHC de grande taille (≥5 cm) ou multinodulaires et une mauvaise survie globale à 2 ans de 0 % pour des tailles de tumeur ≥8 cm.(5)

D'autre part, les techniques de radiothérapie ont évolué, avec la radiothérapie stéréotaxique corporelle (SBRT) et la radiothérapie interne sélective (SIRT) gagnant en reconnaissance dans le traitement des CHC de grande taille non résécables.(6) Il a été suggéré que la SIRT est aussi efficace que le sorafénib chez les patients atteints de CHC avec une atteinte limitée au foie, avec un profil de réponse tumorale et d'effets secondaires plus favorable. Récemment, les lignes directrices de pratique clinique 2021 de l'American Society for Radiation Oncology (ASTRO) sur la radiothérapie externe (EBRT) pour les cancers primitifs du foie ont recommandé l'EBRT comme une option thérapeutique potentielle de première intention dans les CHC incurables limités au foie, aux côtés des thérapies par cathéter incluant la TACE et la SIRT.(7)

Bien que la SIRT au Y90 soit considérée comme le standard de l'Autorité Hospitalière chez les patients atteints de CHC avec des tumeurs (i) ≥8 cm, ou (ii) présence d'une invasion de la veine porte, ou (iii) comme thérapie de pont vers une transplantation hépatique(8), il n'existe actuellement aucune comparaison prospective directe sur le choix de la thérapie locorégionale, et des preuves croissantes appellent à l'optimisation et à la standardisation des algorithmes de traitement pour les tumeurs localement avancées non résécables.

1.1.1 La radioembolisation SIRT avec des microsphères de verre ou de résine marquées au 90yttrium (Y90) a été une modalité de traitement local internationalement reconnue et largement pratiquée parmi les CHC de grande taille non résécables. Salem et al. ont rapporté des résultats comparables à la TACE en termes de taux de réponse (42 %) et de temps jusqu'à progression (7,9 mois) pour un échantillon de 291 patients avec des tailles tumorales médianes de 7 cm et des toxicités acceptables.(9) Comme indication standard de l'Autorité Hospitalière, la SIRT au Y90 est considérée chez les patients atteints de CHC avec des tumeurs (i) ≥8 cm, ou (ii) présence d'une invasion de la veine porte, ou (iii) comme thérapie de pont vers une transplantation hépatique.(8)

Cependant, des préoccupations de prix et d'accessibilité ont limité son application, en particulier dans les zones pandémiques et/ou les pays en développement. De plus, un dépistage plus rigoureux est requis pour répondre aux critères d'éligibilité pour la SIRT. En particulier, une scintigraphie pré-thérapeutique à l'albumine macroagrégée au Technétium-99m (99mTc-MAA) est requise comme dépistage initial, où seuls les patients sans shunt pulmonaire significatif du flux sanguin de l'artère hépatique sont considérés éligibles. Bien que les patients atteints de CHC aient une fraction de shunt pulmonaire (FSP) médiane plus élevée que d'autres tumeurs hépatiques métastatiques, jusqu'à 21,4 % étaient inéligibles au Y90 en raison d'une FSP excessivement élevée.(10)

1.1.2 TACE avec SBRT La SBRT hépatique a émergé comme une thérapie locale prometteuse chez les patients atteints de CHC localement avancés. Bien que la TACE seule puisse être sous-optimale pour traiter les CHC de grande taille non résécables, des méta-analyses ont conclu à une amélioration de la survie globale (OS) avec la combinaison TACE et EBRT par rapport à la TACE seule.(11) De plus, une étude rétrospective de patients atteints de CHC non résécables avec une taille tumorale médiane de 8,5 cm (5,1-21 cm) a démontré un taux de survie globale à 5 ans significativement meilleur de 46,9 % contre 32,9 % parmi ceux qui ont reçu une combinaison TACE et SBRT par rapport à la SBRT seule.(12)

Les lignes directrices de pratique clinique de l'American Society for Radiation Oncology (ASTRO) sur l'EBRT pour les cancers primitifs du foie ont recommandé conditionnellement l'utilisation de l'EBRT chez les patients atteints de CHC non résécables et/ou multifocaux limités au foie, avec ou sans invasion macrovascularie, soit seule, soit en séquence avec d'autres thérapies par cathéter.(7) L'accessibilité relativement élevée, les installations de radiothérapie et de radiologie interventionnelle TACE moins coûteuses ont représenté une option de traitement très attractive.

Des travaux locaux antérieurs ont été réalisés. Une réponse anti-tumorale substantiellement améliorée et des bénéfices de survie avec des toxicités similaires par le biais d'un cycle unique séquentiel de TACE suivi de SBRT par rapport au groupe TACE seule par analyse appariée par score de propension ont été rapportés.(13) Par la suite, une étude publiée en 2020 évaluant 55 patients consécutifs avec des CHC de grande taille (≥10 cm) de tailles tumorales médianes de 15,3 cm (plage, 10,0-25,7 cm) recevant une TACE séquentielle et une radiothérapie guidée par l'image hypofractionnée (HIGRT) à l'hôpital Tuen Mun pendant 2007-2017 avec un taux de survie sans progression (PFS) locale dans le champ à 1 an de 57,4 % (IC à 95 % = 40,8 %-74,0 %). Notamment, 27 % des répondeurs au traitement ont obtenu un downstaging tumoral remarquable et ont subi une résection curative ultérieure, atteignant une survie globale significativement prolongée de 41,2 mois (IC à 95 %, 19,1-63,2 mois) par rapport à ceux sans chirurgie. (14) Ces résultats sont également en ligne avec les déclarations de consensus de Hong Kong sur les CHC non résécables 2021 affirmant le rôle de la combinaison TACE et SBRT.(15)

1.1.3 Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) Bien que la thérapie systémique soit également considérée comme une option thérapeutique standard dans les CHC localement avancés non résécables,(16) les taux de réponse étaient modestes même à l'ère post-immunothérapie, allant de 5 à 40 %.(17,18) L'atézolizumab, un inhibiteur du ligand 1 de mort programmée (PD-L1), en combinaison avec le bévacizumab, un anticorps monoclonal contre le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), est l'option de traitement de première intention préférée depuis l'établissement de l'essai IMbrave150.(18) Le taux de réponse à 27,3 % (IC à 95 %, 7,4-18,0 %), bien que des bénéfices de survie soient présents, appelle à des améliorations supplémentaires.(18)

1.2 Combinaison émergente de thérapie locorégionale et systémique et conversion chirurgicale potentielle dans les CHC localement avancés

Des preuves évolutives suggèrent que l'application initiale d'une thérapie dirigée vers le foie suivie d'une combinaison de thérapie systémique pourrait réaliser un downstaging tumoral réussi dans les CHC localement avancés conduisant à des chirurgies curatives et une survie améliorée. L'essai randomisé, multicentrique, de phase 3 NRG/RTOG 1112 a rapporté que l'addition de SBRT au sorafénib a amélioré la survie globale (OS), la survie sans progression (PFS) et le temps jusqu'à progression (TTP) chez les patients atteints de CHC avancé par rapport au sorafénib seul, sans augmentation significative des événements indésirables.(19) Une autre étude prospective récente monocentrique, monobras, de phase 2 NASIR-HCC a démontré des taux de conversion chirurgicale (9,5 %), de réponse partielle (RP) (16,7 %) et de réponse objective (RO) (41,5 % ; IC à 95 % : 26,3-57,9 %), ainsi qu'un temps médian jusqu'à progression (mTTP) de 8,8 mois (IC à 95 % : 7,0-10,5 mois) et une survie globale médiane (mOS) de 20,9 mois (IC à 95 % : 17,7-24,1 mois) dans 42 patients atteints de CHC dépassant 5 cm ou multiples au-delà des critères up-to-seven traités par SIRT suivie d'une thérapie combinée au nivolumab.(20)

De plus, la recherche locale émerge. L'étude START-FIT publiée dans Lancet Gastroenterology and Hepatology était un essai prospectif monobras, multicentrique de phase 2 démontrant le succès initial de la nouvelle approche séquentielle TACE-SBRT-immunothérapie (avélumab). Des taux prometteurs de conversion (55 %), de réponse complète (RC) (42 %) et de réponse objective (RO) (66,7 % ; IC à 95 % : 48,2-82,0 %), ainsi qu'une survie sans progression médiane (mPFS) favorable de 20,7 mois (IC à 95 % : 14,6-26,8 mois) et une survie globale médiane (mOS) de 30,3 mois (IC à 95 % : 22,7-37,8 mois) ont été atteints chez 33 patients atteints de CHC localement avancés, initialement non résécables, de tailles médianes de 15,1 cm (plage : 5,3-31,1 cm). Le profil de toxicité était également favorable, démontrant ainsi la sécurité et l'efficacité de notre traitement combiné TACE-SBRT et immunothérapie. (21) Depuis lors, deux analyses d'appariement par score de propension, dont l'une était dans Liver Cancer, ont démontré des taux de survie globale (OS) significativement améliorés de la SBRT-immunothérapie par rapport à la TACE seule (OS à 2 ans 80,4 % contre 8,3 %), et à la SBRT seule (OS à 3 ans 62,9 % contre 43,4 %) respectivement. (22,23)

Bien que la thérapie locale-systémique séquentielle soit attendue comme synergique, une comparaison directe sur les différents types de base de thérapie locale fait défaut. Déterminer la stratégie optimale de traitement loco-systémique est donc intégral pour réaliser une conversion chirurgicale potentielle et débloquer des bénéfices majeurs de survie.

Avec des résultats de combinaison TACE et SBRT étant numériquement favorables par rapport à ceux de la SIRT, une comparaison de la TACE-SBRT séquentielle contre la SIRT au Y90 serait donc la prochaine approche d'investigation logique. Nous visons à mener un essai prospectif avec une comparaison directe sur la combinaison TACE-SBRT contre la SIRT au Y90 comme thérapie locorégionale standard, avec un traitement combiné d'immunothérapie parmi les CHC localement avancés.

Ce projet a un impact substantiel sur la prise en charge du CHC via (1) l'établissement du rôle de la thérapie locorégionale à l'ère post-immunothérapie, (2) l'éclairage sur les lignes directrices locales et internationales d'incorporation de la thérapie locorégionale au traitement de première intention chez les patients atteints de CHC localement avancés, et (3) le déblocage potentiel de bénéfices majeurs et durables de survie grâce aux effets synergiques de la combinaison optimale de thérapie locale-systémique parmi les patients atteints de CHC localement avancés dont le pronostic est réservé et les options de traitement limitées.