Sammenligning av SBRT og SIRT i kombinasjon med IO for lokalt-avanserte, ikke-resektable HCC (BIIRTH) (BIIRTH)

1. Bakgrunn

Hepatocellulært karsinom (HCC) representerer en stor global helsetrussel, og rangerer som sjette i verdensomspennende kreftforekomst og tredje i kreftdødsfall.(1) Sørøst-Asia forblir endemisk, med leverkreft som rangerer som femte og tredje i lokal kreftforekomst og dødsfall henholdsvis ifølge Hong Kong Cancer Registry.(2) Selv om reseksjon, radiofrekvensablasjon (RFA) og levertransplantasjon representerer muligheter for helbredelse, er kun 30% av pasientene kvalifisert for kurativ lokal intervensjon ved presentasjon. Store, lokalt avanserte HCC-er representerer en distinkt populasjon med aggressive kliniske forløp som gir dårlige prognoser og er ofte raskt symptomatiske, med begrensede behandlingsalternativer og representerer virkelige uoppfylte kliniske behov.(3)

1.1 Nåværende landskap for lokoregionale terapier for lokalt avanserte HCC En betydelig populasjon av lokalt avanserte HCC-pasienter dør av intrahepatiske behandlingssvikt. Intensivering av lokale behandlingsstrategier har blitt foreslått for å forbedre overlevelsesutfall, derfor er optimalisering av lokoregional terapi av største betydning.(4) Transarteriell kemoembolisering (TACE) forblir den mest utbredte lokale behandlingsmodaliteten i uopererbare HCC-er. Økende bevis har imidlertid vist begrenset effektivitet blant store svulster, med rapporterte lave responsrater på omtrent 30% blant store (≥5cm) eller multinodulære HCC-er og dårlig 2-års totaloverlevelse på 0% for svulststørrelser ≥8 cm.(5)

På den annen side har stråleterapiteknikker utviklet seg, med stereotaktisk kroppsstråleterapi (SBRT) og selektiv intern stråleterapi (SIRT) som får anerkjennelse i behandlingen av store uopererbare HCC-er.(6) SIRT har blitt foreslått å være like effektiv som sorafenib hos HCC-pasienter med kun leverinvolvering med mer gunstige svulstrespons og bivirkningsprofil. Nylig anbefalte American Society for Radiation Oncology (ASTRO) Clinical Practice Guideline on External Beam Radiotherapy (EBRT) for Primary Liver Cancers 2021 EBRT som en potensiell førstevalgs terapi i leverbegrenset, uhelbredelig HCC sammen med kateterbaserte terapier inkludert TACE og SIRT.(7)

Mens Y90 SIRT anses som Hospital Authoritys standard hos HCC-pasienter med svulster (i) ≥8cm, eller (ii) tilstedeværelse av portalveneinvasion, eller (iii) som en broterapi til levertransplantasjon(8), er det for tiden ingen prospektiv, direkte sammenligning på valg av lokoregional terapi, og økende bevis tvinger frem optimalisering og standardisering av behandlingsalgoritmer for lokalt avanserte, uopererbare svulster.

1.1.1 SIRT Radioembolisering med 90yttrium (Y90)-merkede glass- eller harpiksmikrosfærer har vært en internasjonalt anerkjent og mye praktisert lokal behandlingsmodalitet blant store, uopererbare HCC-er. Salem et al rapporterte sammenlignbare utfall med TACE når det gjelder responsrate (42%) og tid til progresjon (7,9 måneder) for et utvalg på 291 pasienter med median svulststørrelser på 7 cm med akseptable toksisiteter.(9) Som Hospital Authoritys standardindikasjon vurderes Y90 SIRT hos HCC-pasienter med svulster (i) ≥8cm, eller (ii) tilstedeværelse av portalveneinvasion, eller (iii) som en broterapi til levertransplantasjon.(8)

Imidlertid har pris- og tilgjengelighetsbekymringer begrenset dens anvendelse, spesielt blant pandemiområder og/eller utviklingsland. I tillegg kreves mer omfattende screening for å oppfylle kvalifikasjonskriteriene for SIRT. Spesielt kreves en førbehandling Technetium-99m (99mTc) makroaggregert albumin (MAA) skanning som innledende screening, hvor kun pasienter uten signifikant lunge-shunting av leberarterieblodstrøm anses som kvalifiserte. Mens HCC-pasienter ble funnet å ha høyere median lunge-shuntfraksjon (LSF) enn andre metastatiske leversvulster, var så høyt som 21,4% ikke kvalifisert for Y90 på grunn av en ekstremt høy LSF.(10)

1.1.2 TACE med SBRT SBRT lever har dukket opp som en lovende lokal terapi hos pasienter med lokalt avanserte HCC-er. Mens TACE alene kan være suboptimal i behandlingen av store, uopererbare HCC-er, konkluderte metaanalyser med en forbedring i OS med kombinasjon TACE og EBRT sammenlignet med TACE alene.(11) Videre viste en retrospektiv studie av pasienter med uopererbare HCC-er og en median svulststørrelse på 8,5cm (5,1-21cm) en signifikant bedre 5-års OS-rate på 46,9% vs 32,9% blant de som mottok kombinasjon TACE og SBRT versus SBRT alene.(12)

American Society for Radiation Oncology (ASTRO) klinisk praksisretningslinje for EBRT for primær leverkreft anbefalte betinget bruk av EBRT hos pasienter med leverbegrenset, multifokal og/eller uopererbar HCC, med eller uten makrovaskulær invasjon, enten alene eller sekvensert med andre kateterbaserte terapier.(7) Den relativt høye tilgjengeligheten, mindre kostbare RT og TACE intervensjonsradiologifasiliteter har representert et svært attraktivt behandlingsalternativ.

Tidligere lokalt arbeid er utført. En betydelig forbedret anti-svulstrespons og overlevelsesfordeler med lignende toksisiteter ved hjelp av sekvensiell enkeltkurs av TACE etterfulgt av SBRT sammenlignet med TACE alene-gruppen ved propensitetsscore matchet analyse ble rapportert.(13) Deretter viste en publisert 2020-studie som evaluerte 55 påfølgende pasienter med store (≥10 cm) HCC-er med median svulststørrelser 15,3cm (rekkevidde, 10,0-25,7cm) som mottok sekvensiell TACE og hypofraksjonert bildeguidert stråleterapi (HIGRT) ved Tuen Mun Hospital under 2007-2017 med en 1-års lokal inntilfelds progresjonsfri overlevelse (PFS) rate på 57,4% (95% CI = 40,8%-74,0%). Betydelig, 27% av behandlingsrespondere oppnådde bemerkelsesverdig svulstnedstaging og gjennomgikk påfølgende kurativ reseksjon, og oppnådde en signifikant forlenget OS på 41,2 måneder (95% CI, 19,1-63,2 måneder) sammenlignet med de uten kirurgi. (14) Slike resultater er også i tråd med Hong Kong konsensusuttalelser om uopererbar HCC 2021 retningslinjer som bekrefter rollen til kombinasjon TACE og SBRT.(15)

1.1.3 Immune Checkpoint Inhibitors (ICI) Mens systemisk terapi også anses som et standard terapeutisk alternativ i lokalt avanserte, uopererbare HCC-er,(16) var responsrater beskjedne selv i post-immunoterapien, varierende fra 5-40%.(17,18) Atezolizumab, en programmert dødsligand 1 (PD-L1) inhibitor, i kombinasjon med bevacizumab, en monoklonal antistoff mot vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), er det foretrukne førstevalgs behandlingsalternativet siden etableringen av IMbrave150-prøven.(18) Responsraten på 27,3% (95% CI, 7,4-18,0%), til tross for tilstedeværelsen av overlevelsesfordeler, tvinger frem behov for ytterligere forbedring.(18)

1.2 Fremvoksende kombinasjon av lokoregional og systemisk terapi og potensiell kirurgisk konvertering i lokalt avanserte HCC-er

Utviklende bevis tyder på at tidlig leverrettet terapi anvendelse etterfulgt av systemisk terapi kombinasjon kunne oppnå vellykket svulstnedstaging i lokalt avanserte HCC-er som fører til kurative operasjoner og forbedret overlevelse. Den randomiserte, multikenter, fase 3 NRG/RTOG 1112-prøven rapporterte at tillegg av SBRT til sorafenib har forbedret OS, PFS og TTP i avanserte HCC-pasienter versus Sorafenib alene, uten signifikant økning i bivirkninger.(19) En annen nylig prospektiv enkeltarm, enkelt senter, fase 2 NASIR-HCC-studie demonstrerte rater for kirurgisk konvertering (9,5%), delvis respons (PR) (16,7%) og OR (41,5%; 95% CI: 26,3-57,9%), samt median tid til progresjon (mTTP) på 8,8 måneder (95% CI: 7,0-10,5 måneder) og mOS på 20,9 måneder (95% CI: 17,7-24,1 måneder) i 42 pasienter med HCC-er over 5cm eller flere utover opp-til-syv-kriteriene behandlet med SIRT etterfulgt av nivolumab kombinasjonsterapi.(20)

Dessuten dukker lokalforskning opp. Den publiserte START-FIT-studien i Lancet Gastroenterology and Hepatology var en prospektiv enkeltarm, multikenter fase 2-prøve som demonstrerte innledende suksess med den nye, sekvensielle TACE-SBRT-immunoterapi (avelumab) tilnærmingen. Loverik rater for konvertering (55%), komplett respons (CR) (42%) og objektiv respons (OR) (66,7%; 95% CI: 48,2-82,0%), samt gunstig mPFS på 20,7 måneder (95% CI: 14,6-26,8 måneder) og median totaloverlevelse (mOS) på 30,3 måneder (95% CI: 22,7-37,8 måneder) ble oppnådd i 33 pasienter med lokalt avanserte, innledende uopererbare HCC-er med median størrelser 15,1cm (rekkevidde: 5,3-31,1cm). Toksisitetsprofil var også gunstig, og demonstrerer dermed sikkerheten og effektiviteten av vår kombinasjon TACE-SBRT og immunoterapibehandling. (21) Siden da har to propensitetsscore matchende analyser, hvorav en var i Liver Cancer, demonstrert signifikant forbedrede OS-rater av SBRT-immunoterapi sammenlignet med TACE alene (2-års OS 80,4% vs. 8,3%), og SBRT alene (3-års OS 62,9% vs. 43,4%) henholdsvis. (22,23)

Mens sekvensiell lokal-systemisk terapi forventes å være synergistisk, mangler direkte sammenligning på de forskjellige typene lokal terapi ryggrad. Å bestemme den optimale lokosystemiske behandlingsstrategien er derfor integrert for å oppnå potensiell kirurgisk konvertering og låse opp store overlevelsesfordeler.

Med resultater av kombinasjon TACE og SBRT som er numerisk gunstige sammenlignet med SIRT, ville en sammenligning av sekvensiell TACE-SBRT versus Y90 SIRT derfor være den neste logiske undersøkelsestilnærmingen. Vi tar sikte på å gjennomføre en prospektiv prøve med direkte sammenligning på kombinasjon TACE-SBRT versus Y90 SIRT som standard lokoregional terapi, sammen med kombinasjon immunoterapibehandling blant lokalt avanserte HCC-er.

Dette prosjektet har betydelig innvirkning på HCC-behandling via (1) etablere rollen til lokoregional terapi i post-immunoterapien, (2) kaste lys over lokale og internasjonale retningslinjer for inkorporering av lokoregional terapi til førstevalgs behandling i lokalt avanserte HCC-pasienter, og (3) potensielt låse opp store, varige overlevelsesfordeler gjennom de synergistiske effektene av optimal lokal-systemisk terapi kombinasjon blant pasienter med lokalt avanserte HCC-er hvis prognose er voktet og behandlingsalternativer er begrenset.