抗体薬複合体で治療された乳がんにおける抗体ベースのPETイメージングと治療反応 (OASISImmunoPET)

抗体薬物複合体（ADCs）は、モノクローナル抗体の特異性と細胞毒性ペイロードの効力を組み合わせた、画期的な癌標的療法として登場しました。 この二重メカニズムにより、ADCsは従来の化学療法と比較してより洗練されたアプローチを提供し、全身毒性を最小限に抑えながら腫瘍細胞を選択的に標的化することが可能となります。

ADCsは3つの構成要素から成ります：腫瘍細胞を特異的に標的とするモノクローナル抗体、非常に強力な細胞毒性ペイロード、および抗体と薬剤を連結する特殊なリンカーです。 その多段階の作用機序は、ADCの活性が標的分布、標的密度、内在化能力、リンカー切断、ペイロード感受性、腫瘍微小環境調節など、複数の要因に依存することを意味します。

過去10年間で、ADCsは様々な固形癌および血液悪性腫瘍の患者における生存率の著しい改善を示してきました。 これらの進歩にもかかわらず、ADCへの耐性は依然として主要な臨床的課題です。 ADC療法に初期反応を示す患者のほとんどは、最終的に耐性を獲得し、疾患の進行を引き起こします。 ADC耐性の根底にあるメカニズムは複雑で十分に理解されておらず、腫瘍不均一性、薬物代謝、免疫回避、標的抗原発現の変化などが関与しています。

現在、ADCの選択、治療順序、または耐性モニタリングを導く検証済みの予測バイオマーカーは存在しません。 その結果、臨床医はADC療法を個別化する信頼できるツールを欠いており、患者の転帰を最適化する能力が制限されています。 現在承認されているADCおよび今後のADCに対する最適なコンパニオン診断法を定義・採用し、各患者に最適なADCを選択するための意思決定支援ツールを得るためには、ADC反応および耐性メカニズムのより深い理解が緊急に必要とされています。

プロトコルOASIS（NCT保留中）は、標準適応に従って治療された患者におけるいくつかの承認済みADCへの耐性を予測するための最適なアッセイを定義することを目的としています。 OASIS-ImmunoPETプロトコルは、OASIS研究に登録された患者の治療反応を特定するための先進的分子イメージングの潜在的な貢献を探求します。

ImmunoPETの出現は、陽電子放出断層撮影（PET）の高い感度と分解能を、放射性トレーサーとして使用されるモノクローナル抗体（mAb）またはmAb関連フラグメントの特異性と組み合わせ、全身腫瘍負荷標識における標的分布と標的エンゲージメントの包括的な特徴付けを提供します。 ⁸⁹Zrは、これまでで最も頻繁に使用される抗体用陽電子放出核種です。

Gebhartら（2016）は、HER2陽性乳癌患者におけるトラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）治療の転帰予測および患者内腫瘍不均一性評価のために、生検に[⁸⁹Zr]-トラスツズマブ PETイメージングを追加することの価値を示しました。

このOASIS-ImmunoPET研究はOASISのパイロットサブスタディと見なされ、HER2発現癌を標的とするために開発されたADCであるT-DXdで治療されたHER2陽性およびHER2低発現乳癌患者における[⁸⁹Zr]-トラスツズマブ PETと反応との関連を評価するために設計されています。 我々は、T-DXdへの耐性が標的抗原の喪失または腫瘍部位間の不均一性に依存するかどうか、および免疫組織化学（IHC）によって決定された腫瘍生検上のHER2発現レベルとHER2 PETとの間に相関があるかどうかを探求し、Ab放射性標識PETスキャンが腫瘍生検または治療転帰の代替として使用できるかどうかを理解することを目指します。

[⁸⁹Zr]-トラスツズマブ PETイメージングと対照FDG-PETイメージングの両方が、2つの時点で実施されます：ベースライン時と治療終了時（すなわち、いかなる理由による中止時）です。 追加の対照FDG-PET単独が、サイクル2の直前に（早期反応評価のために）、その後標準ルーチンに従って3サイクルごとに実施されます。