Imagerie TEP basée sur les anticorps et réponse au traitement dans le cancer du sein traité par un conjugué anticorps-médicament. (OASISImmunoPET)

Les conjugués anticorps-médicament (ADC) sont apparus comme une classe transformatrice de thérapies ciblées du cancer, combinant la spécificité des anticorps monoclonaux avec la puissance des charges cytotoxiques. Ce double mécanisme permet aux ADC de cibler sélectivement les cellules tumorales tout en minimisant la toxicité systémique, offrant ainsi une approche plus raffinée que la chimiothérapie conventionnelle.

Les ADC sont composés de 3 éléments : un anticorps monoclonal ciblant spécifiquement les cellules tumorales, une charge cytotoxique très puissante et un lien spécial qui relie l'anticorps au médicament. Leur mode d'action multi-étapes implique que l'activité des ADC dépend de multiples facteurs, tels que la distribution de la cible, la densité de la cible, la capacité d'internalisation, le clivage du lien, la sensibilité de la charge et la modulation du microenvironnement tumoral.

Au cours de la dernière décennie, les ADC ont démontré des améliorations significatives de la survie chez les patients atteints de divers cancers solides et d'hémopathies malignes. Malgré ces avancées, la résistance aux ADC reste un défi clinique majeur. La plupart des patients qui répondent initialement au traitement par ADC finissent par développer une résistance, conduisant à la progression de la maladie. Les mécanismes sous-jacents à la résistance aux ADC sont complexes et mal compris, impliquant l'hétérogénéité tumorale, le métabolisme des médicaments, l'évasion immunitaire et les altérations de l'expression de l'antigène cible.

Actuellement, il n'existe aucun biomarqueur prédictif validé pour guider la sélection des ADC, la séquence de traitement ou la surveillance de la résistance. Par conséquent, les cliniciens manquent d'outils fiables pour personnaliser la thérapie par ADC, limitant ainsi la capacité d'optimiser les résultats des patients. Une compréhension plus approfondie des mécanismes de réponse et de résistance aux ADC est urgemment nécessaire pour définir et adopter des diagnostics compagnons optimaux pour les ADC actuellement approuvés et à venir, et pour obtenir des outils d'aide à la décision pour sélectionner l'ADC optimal pour chaque patient.

Le protocole OASIS (NCT en attente) vise à définir les tests optimaux pour prédire la résistance à plusieurs ADC approuvés chez les patients traités selon les indications standard. Le protocole OASIS-ImmunoPET explorera la contribution potentielle de l'imagerie moléculaire avancée pour identifier la réponse au traitement chez les patients inscrits à l'étude OASIS.

L'avènement de l'ImmunoPET combine la haute sensibilité et la résolution de la tomographie par émission de positons (TEP) avec la spécificité des anticorps monoclonaux (AcM) ou des fragments associés aux AcM utilisés comme traceurs radioactifs, offrant ainsi une caractérisation complète de la distribution de la cible et de l'engagement de la cible sur l'ensemble de la charge tumorale marquée. Le ⁸⁹Zr est de loin le nucléide émetteur de positons le plus fréquemment utilisé pour les anticorps.

Gebhart et al. (2016) ont montré la valeur de l'ajout de l'imagerie TEP au [⁸⁹Zr]-Trastuzumab aux biopsies pour l'évaluation de l'hétérogénéité tumorale intrapatient et pour la prédiction du résultat du traitement chez les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif traitées par Trastuzumab emtansine (T-DM1).

Cette étude OASIS-ImmunoPET est considérée comme une sous-étude pilote d'OASIS et est conçue pour évaluer l'association entre la TEP au [⁸⁹Zr]-Trastuzumab et la réponse chez les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif et HER2-faible traitées par T-DXd, un ADC développé pour cibler les cancers exprimant HER2. Nous visons à explorer si la résistance au T-DXd dépend de la perte ou de l'hétérogénéité de l'antigène cible entre les sites tumoraux et s'il existe une corrélation entre le niveau d'expression de HER2 sur la biopsie tumorale déterminé par immunohistochimie (IHC) et la TEP HER2, afin de comprendre si la TEP avec anticorps radiomarqué peut être utilisée comme substitut à la biopsie tumorale ou au résultat du traitement.

L'imagerie TEP au [⁸⁹Zr]-Trastuzumab et l'imagerie TEP au FDG témoin seront réalisées à deux moments : au départ et à la fin du traitement (c'est-à-dire à l'arrêt pour toute raison). Une imagerie TEP au FDG témoin supplémentaire seule sera réalisée juste avant le cycle 2 (pour évaluer la réponse précoce), puis tous les 3 cycles selon la routine standard.