ПЭТ-визуализация на основе антител и ответ на лечение при раке молочной железы, леченном конъюгатом антитело-лекарство. (OASISImmunoPET)

Конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC) стали революционным классом таргетных противоопухолевых препаратов, сочетая специфичность моноклональных антител с эффективностью цитотоксических агентов. Этот двойной механизм позволяет ADC избирательно воздействовать на опухолевые клетки, сводя к минимуму системную токсичность, что обеспечивает более совершенный подход по сравнению с традиционной химиотерапией.

ADC состоят из 3 компонентов: моноклонального антитела, специфически нацеленного на опухолевые клетки, высокоэффективного цитотоксического агента и специального линкера, соединяющего антитело с препаратом. Их многоступенчатый механизм действия подразумевает, что активность ADC зависит от множества факторов, таких как распределение мишени, плотность мишени, способность к интернализации, расщепление линкера, чувствительность к агенту и модуляция опухолевой микроокружения.

За последнее десятилетие ADC продемонстрировали значительное улучшение выживаемости пациентов с различными солидными опухолями и гематологическими злокачественными новообразованиями. Несмотря на эти достижения, резистентность к ADC остается серьезной клинической проблемой. Большинство пациентов, изначально отвечающих на терапию ADC, в конечном итоге развивают резистентность, что приводит к прогрессированию заболевания. Механизмы, лежащие в основе резистентности к ADC, сложны и недостаточно изучены, включая гетерогенность опухоли, метаболизм препарата, уклонение от иммунного ответа и изменения в экспрессии антигена-мишени.

В настоящее время не существует валидированных прогностических биомаркеров для выбора ADC, определения последовательности лечения или мониторинга резистентности. В результате клиницисты не имеют надежных инструментов для персонализации терапии ADC, что ограничивает возможность оптимизации результатов лечения пациентов. Необходимо более глубокое понимание механизмов ответа и резистентности к ADC для определения и внедрения оптимальных компаньонных диагностических тестов для одобренных и будущих ADC, а также для получения инструментов поддержки принятия решений по выбору оптимального ADC для каждого пациента.

Протокол OASIS (NCT ожидается) направлен на определение оптимальных анализов для прогнозирования резистентности к нескольким одобренным ADC у пациентов, получающих лечение в соответствии со стандартными показаниями. Протокол OASIS-ImmunoPET исследует потенциальный вклад передовой молекулярной визуализации в выявление ответа на лечение у пациентов, включенных в исследование OASIS.

Появление ImmunoPET сочетает высокую чувствительность и разрешение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) со специфичностью моноклональных антител (mAb) или фрагментов, связанных с mAb, используемых в качестве радиофармпрепаратов, и таким образом обеспечивает всестороннюю характеристику распределения мишени и взаимодействия с мишенью при маркировке всей опухолевой массы организма. ⁸⁹Zr в настоящее время является наиболее часто используемым позитронно-излучающим нуклидом для антител.

Gebhart et al. (2016) показали ценность добавления ПЭТ-визуализации с [⁸⁹Zr]-трастузумабом к биопсиям для оценки внутрипациентной гетерогенности опухоли и прогнозирования исхода лечения у пациентов с HER2-положительным раком молочной железы, получавших трастузумаб эмтанзин (T-DM1).

Это исследование OASIS-ImmunoPET считается пилотным подисследованием OASIS и предназначено для оценки взаимосвязи между ПЭТ с [⁸⁹Zr]-трастузумабом и ответом у пациентов с HER2-положительным и HER2-низким раком молочной железы, получавших T-DXd — ADC, разработанный для воздействия на HER2-экспрессирующие опухоли. Мы стремимся исследовать, зависит ли резистентность к T-DXd от потери антигена-мишени или его гетерогенности в различных опухолевых очагах, а также существует ли корреляция между уровнем экспрессии HER2 в опухолевой биопсии, определенным иммуногистохимией (ИГХ), и ПЭТ HER2, чтобы понять, может ли ПЭТ-сканирование с мечеными антителами использоваться в качестве суррогата опухолевой биопсии или исхода лечения.

Как ПЭТ-визуализация с [⁸⁹Zr]-трастузумабом, так и контрольная ФДГ-ПЭТ будут выполняться в двух временных точках: на исходном уровне и в конце лечения (т.е. при прекращении лечения по любой причине). Дополнительная только контрольная ФДГ-ПЭТ будет выполнена непосредственно перед циклом 2 (для оценки раннего ответа), а затем каждые 3 цикла в соответствии со стандартной рутиной.