Antitest-alapú PET-képalkotás és kezelési válasz antitest-gyógyszer konjugátummal kezelt emlőrákban. (OASISImmunoPET)

Az antitest-gyógyszer konjugátumok (ADC-k) forradalmi jelentőségű rák célzott terápiák osztályaként jelentek meg, amelyek a monoklonális antitestek specifikusságát kombinálják a citotoxikus hatóanyagok potenciájával. Ez a kettős mechanizmus lehetővé teszi az ADC-k számára, hogy szelektíven célozzák meg a tumorsejteket, miközben minimalizálják a szisztémás toxicitást, így finomabb megközelítést kínálva a hagyományos kemoterápiához képest.

Az ADC-k 3 komponensből állnak: egy monoklonális antitest, amely specifikusan a tumorsejteket célozza, egy erősen hatékony citotoxikus hatóanyag, és egy speciális linker, amely összeköti az antitestet a gyógyszerrel. Több lépésből álló működési módjuk azt jelenti, hogy az ADC aktivitása több tényezőtől függ, mint például a cél eloszlása, a cél sűrűsége, az internalizációs képesség, a linkertörés, a hatóanyag-érzékenység és a tumor-mikrokörnyezet modulációja.

Az elmúlt évtizedben az ADC-k jelentős túlélési javulást mutattak ki különféle szolid tumorok és hematológiai malignitásokban szenvedő betegeknél. Ezen előrelépések ellenére az ADC-k elleni rezisztencia továbbra is jelentős klinikai kihívást jelent. A legtöbb beteg, aki kezdetben reagál az ADC terápiára, végül rezisztenciát fejleszt ki, ami a betegség progressziójához vezet. Az ADC-rezisztencia mögött meghúzódó mechanizmusok összetettek és kevéssé ismertek, magukban foglalják a tumor heterogenitását, a gyógyszeranyagcserét, az immunválasz kikerülését és a célantigén-expresszió változásait.

Jelenleg nem léteznek validált prediktív biomarkerek az ADC kiválasztás, a kezelési sorrend vagy a rezisztencia monitorozásának irányításához. Ennek eredményeként a klinikusok nem rendelkeznek megbízható eszközökkel az ADC terápia személyre szabásához, ami korlátozza a betegkimenetel optimalizálásának képességét. Sürgősen szükség van az ADC-válasz és rezisztencia mechanizmusok mélyebb megértésére, hogy meghatározzuk és alkalmazzuk az optimális kísérő diagnosztikát a jelenleg jóváhagyott és közelgő ADC-k számára, és hogy döntéstámogató eszközöket szerezzenünk az optimális ADC kiválasztásához minden egyes beteg számára.

Az OASIS protokoll (NCT függőben) célja, hogy meghatározza az optimális tesztelési módszereket több jóváhagyott ADC-vel szembeni rezisztencia előrejelzésére szabványos indikációk szerint kezelt betegeknél. Az OASIS-ImmunoPET protokoll feltárja a fejlett molekuláris képalkotás potenciális hozzájárulását a kezelésre adott válasz azonosításához az OASIS tanulmányba bevont betegeknél.

Az ImmunoPET megjelenése összekapcsolja a pozitronemissziós tomográfia (PET) nagy érzékenységét és felbontását a monoklonális antitestek (mAb) vagy mAb-asszociált fragmentumok specifikusságával, amelyek radiotracer-ként szolgálnak, és így átfogó jellemzést nyújtanak a cél eloszlásáról és a cél megkötéséről az egész testet érintő tumorterhelés címkézése során. A ⁸⁹Zr messze a leggyakrabban használt pozitronemittáló nuklid az antitestekhez.

Gebhart és mtsai. (2016) kimutatták a [⁸⁹Zr]-Trasztuzumab PET képalkotás biopsziákhoz való hozzáadásának értékét a betegen belüli tumor heterogenitás értékelésében és a kezelési eredmény előrejelzésében HER2-pozitív emlőrákos betegeknél, akiket Trasztuzumab emtansinnal (T-DM1) kezeltek.

Ez az OASIS-ImmunoPET tanulmány az OASIS pilótalfüggelékének tekinthető, és célja annak értékelése, hogy van-e kapcsolat a [⁸⁹Zr]-Trasztuzumab PET és a válasz között HER2-pozitív és HER2-alacsony emlőrákos betegeknél, akiket T-DXd-vel kezeltek, egy olyan ADC-vel, amelyet HER2-expressziót mutató rákok célzására fejlesztettek ki. Célunk feltárni, hogy a T-DXd elleni rezisztencia függ-e a célantigén elvesztésétől vagy heterogenitástól a tumorhelyszínek között, és hogy van-e korreláció a tumor biopszián mért HER2-expresszió szintje (immunhisztokémia, IHC által meghatározva) és a HER2 PET között, hogy megértsük, hogy az antitest-radiolabelled PET vizsgálat használható-e tumor biopszia vagy kezelési eredmény szurrogátjaként.

Mind a [⁸⁹Zr]-Trasztuzumab PET képalkotás, mind a kontroll FDG-PET képalkotás két időpontban történik: alapvonalon és a kezelés végén (azaz bármilyen okból történő megszakításnál). További kontroll FDG-PET vizsgálat önmagában történik a 2. ciklus előtt (a korai válasz értékelésére), majd minden 3 ciklus után a szabványos rutin szerint.