Antilichaamgebaseerde PET-beeldvorming en behandelingsrespons bij borstkanker behandeld met een antilichaam-geneesmiddelconjugaat. (OASISImmunoPET)

Antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC's) zijn naar voren gekomen als een transformerende klasse van kankergerichte therapieën, die de specificiteit van monoklonale antilichamen combineren met de kracht van cytotoxische ladingen. Dit dubbele mechanisme stelt ADC's in staat om selectief tumorcellen aan te vallen terwijl systemische toxiciteit wordt geminimaliseerd, waardoor een verfijndere benadering wordt geboden in vergelijking met conventionele chemotherapie.

ADC's bestaan uit 3 componenten: een monoklonaal antilichaam dat specifiek tumorcellen aanvalt, een zeer krachtige cytotoxische lading en een speciale linker die het antilichaam aan het geneesmiddel verbindt. Hun meerstaps werkingsmechanisme impliceert dat de activiteit van ADC's afhankelijk is van meerdere factoren, zoals doelwitdistributie, doelwittdichtheid, internalisatievermogen, linkersplitsing, ladinggevoeligheid en tumor-micro-omgevingsmodulatie.

In het afgelopen decennium hebben ADC's aanzienlijke verbeteringen in overleving aangetoond voor patiënten met verschillende solide tumoren en hematologische maligniteiten. Ondanks deze vooruitgang blijft resistentie tegen ADC's een belangrijke klinische uitdaging. De meeste patiënten die aanvankelijk reageren op ADC-therapie ontwikkelen uiteindelijk resistentie, wat leidt tot ziekteprogressie. De mechanismen die ten grondslag liggen aan ADC-resistentie zijn complex en slecht begrepen, waarbij tumorheterogeniteit, geneesmiddelmetabolisme, immuniteitontduiking en veranderingen in doelwitantigeenexpressie betrokken zijn.

Momenteel bestaan er geen gevalideerde voorspellende biomarkers om ADC-selectie, behandelingsvolgorde of resistentiemonitoring te begeleiden. Als gevolg hiervan beschikken clinici niet over betrouwbare hulpmiddelen om ADC-therapie te personaliseren, wat het vermogen beperkt om patiëntuitkomsten te optimaliseren. Een dieper begrip van ADC-respons- en resistentiemechanismen is dringend nodig om optimale begeleidende diagnostiek te definiëren en te adopteren voor momenteel goedgekeurde en komende ADC's en om beslissingsondersteunende hulpmiddelen te verkrijgen voor het selecteren van de optimale ADC voor elke patiënt.

Het protocol OASIS (NCT in afwachting) heeft tot doel optimale assays te definiëren voor het voorspellen van resistentie tegen verschillende goedgekeurde ADC's bij patiënten die volgens standaardindicaties worden behandeld. Het OASIS-ImmunoPET-protocol zal het potentiële bijdrage van geavanceerde moleculaire beeldvorming onderzoeken om respons op behandeling te identificeren bij patiënten die zijn ingeschreven in de OASIS-studie.

De opkomst van ImmunoPET combineert de hoge gevoeligheid en resolutie van positronemissietomografie (PET) met de specificiteit van monoklonale antilichamen (mAb) of mAb-geassocieerde fragmenten die worden gebruikt als radiotracers en biedt als zodanig een uitgebreide karakterisering van de doelwitdistributie en de doelwitbetrokkenheid over de hele lichaamstumorlastlabeling. ⁸⁹Zr is verreweg het meest gebruikte positronemitterende nuclide voor antilichamen.

Gebhart et al. (2016) toonden de waarde aan van het toevoegen van [⁸⁹Zr]-Trastuzumab PET-beeldvorming aan biopten voor de beoordeling van intrapatiënt tumorheterogeniteit en voor voorspelling van de behandelingsuitkomst bij HER2-positieve borstkankerpatiënten behandeld met Trastuzumab emtansine (T-DM1).

Deze OASIS-ImmunoPET-studie wordt beschouwd als een pilot substudie van OASIS en is ontworpen om de associatie tussen [⁸⁹Zr]-Trastuzumab PET en respons te evalueren bij patiënten met HER2-positieve en HER2-lage borstkanker behandeld met T-DXd, een ADC die is ontwikkeld om HER2-exprimerende kankers aan te vallen. We streven ernaar te onderzoeken of resistentie tegen T-DXd afhankelijk is van doelwitantigeenverlies of heterogeniteit over tumorsites en of er een correlatie is tussen HER2-expressieniveau op de tumorbiopsie zoals bepaald door immunohistochemie (IHC) en HER2 PET om te begrijpen of Ab-geradiolabelde PET-scans kunnen worden gebruikt als surrogaat voor tumorbiopsie of behandelingsuitkomst.

Zowel [⁸⁹Zr]-Trastuzumab PET-beeldvorming als controle FDG-PET-beeldvorming zullen worden uitgevoerd op twee tijdstippen: bij Baseline en bij Einde van behandeling (d.w.z. stopzetting om welke reden dan ook). Extra controle FDG-PET alleen zal worden uitgevoerd vlak voor cyclus 2 (voor evaluatie van vroege respons), en vervolgens elke 3 cycli volgens standaardroutine.