Vasta-aineisiin perustuva PET-kuvantaminen ja hoidon vaste rintasyöpään, jota hoidetaan vasta-aine-lääkeainekonjugaatilla. (OASISImmunoPET)

Antibody-drug conjugates (ADCs) ovat nousseet muuttavaksi syöpähoidon kohdennettujen terapioiden luokaksi, yhdistäen monoklonaalisten vasta-aineiden spesifisyyden sytotoksisen hyötykuorman tehoon. Tämä kaksoismekanismi mahdollistaa ADCs:ien valikoivan kohdentamisen kasvaintyyppisille soluille samalla vähentäen systeemistä toksisuutta, tarjoten siten hienostuneemman lähestymistavan verrattuna perinteiseen kemoterapiaan.

ADCs:it koostuvat kolmesta komponentista: monoklonaalisesta vasta-aineesta, joka kohdentuu spesifisesti kasvainsoluihin, erittäin tehokkaasta sytotoksisesta hyötykuormasta sekä erityisestä linkkeristä, joka yhdistää vasta-aineen lääkeaineeseen. Niiden monivaiheinen toimintatapa tarkoittaa, että ADC-aktiivisuus riippuu useista tekijöistä, kuten kohdejakaumasta, kohdetiheydestä, internalisointikyvystä, linkkerin katkaisusta, hyötykuorman herkkyydestä ja kasvainmikroympäristön modulaatiosta.

Viimeisen vuosikymmenen aikana ADCs:it ovat osoittaneet merkittäviä parannuksia potilaiden selviytymisessä erilaisissa kiinteissä kasvaimissa ja hematologisissa maligniteeteissa. Näistä edistysaskeleista huolimatta vastustuskyky ADCs:ia vastaan on edelleen merkittävä kliininen haaste. Useimmat potilaat, jotka aluksi reagoivat ADC-terapiaan, kehittävät lopulta vastustuskykyä, mikä johtaa taudin etenemiseen. ADC-vastustuskyvyn taustalla olevat mekanismit ovat monimutkaisia ja huonosti ymmärrettyjä, ja ne sisältävät kasvainheterogeenisuutta, lääkeaineenvaihduntaa, immuunipakoilua ja kohdeantigeenin ilmentymisen muutoksia.

Tällä hetkellä ei ole validoituja ennustavia biomarkkereita ADC-valinnan, hoidon sekvensoinnin tai vastustuskyvyn seurannan ohjaamiseksi. Tämän seurauksena kliinikot eivät ole luotettavia työkaluja ADC-terapian personoimiseksi, mikä rajoittaa potilastulosten optimointikykyä. Syvempää ymmärrystä ADC-vaste- ja vastustuskykymekanismeista tarvitaan kiireellisesti määritelläkseen ja omaksuakseen optimaaliset seurantadiagnostiikat tällä hetkellä hyväksytyille ja tuleville ADCs:ille sekä saadakseen päätöksentukityökaluja kunkin potilaan optimaalisen ADC:n valitsemiseksi.

OASIS-protokolla (NCT vireillä) pyrkii määrittelemään optimaaliset testit useiden hyväksyttyjen ADCs:ien vastustuskyvyn ennustamiseksi potilaille, joita hoidetaan standardi-indikaatioiden mukaisesti. OASIS-ImmunoPET-protokolla tutkii edistyneen molekyylikuvantamisen mahdollista panosta hoidon vasteiden tunnistamisessa OASIS-tutkimukseen osallistuvilla potilailla.

ImmunoPET:n tulokulma yhdistää positroniemissiotomografian (PET) korkean herkkyyden ja resoluution monoklonaalisten vasta-aineiden (mAb) tai mAb-liittyvien fragmenttien spesifisyyden, joita käytetään radiolähetteinä, ja tarjoaa siten kattavan karakterisoinnin kohdejakaumasta ja kohdevuorovaikutuksesta koko kehon kasvaintaakan merkinnässä. ⁸⁹Zr on tähän mennessä yleisimmin käytetty positroniemittoiva nuklidi vasta-aineille.

Gebhart et al. (2016) osoittivat [⁸⁹Zr]-Trastuzumab PET-kuvantamisen lisäämisen arvon biopsioihin potilaskohtaisen kasvainheterogeenisuuden arvioinnissa ja hoidon tuloksen ennustamisessa HER2-positiivisilla rintasyöpäpotilailla, joita hoidettiin Trastuzumab emtansiinilla (T-DM1).

Tätä OASIS-ImmunoPET-tutkimusta pidetään OASIS:n pilottialatutkimuksena, ja se on suunniteltu arvioimaan yhteyttä [⁸⁹Zr]-Trastuzumab PET:n ja vasteiden välillä HER2-positiivisilla ja HER2-matalilla rintasyöpäpotilailla, joita hoidetaan T-DXd:llä, ADC:llä, joka kehitettiin HER2-ilmentäviä syöpiä kohdentamaan. Pyrimme selvittämään, riippuuko T-DXd:n vastustuskyky kohdeantigeenin menetyksestä tai heterogeenisuudesta eri kasvainpaikoissa sekä onko korrelaatiota HER2-ilmentymätason välillä kasvainbiopsiassa immunohistokemian (IHC) määrittämänä ja HER2 PET:ssä ymmärtääksemme, voidaanko Ab-radioleimattua PET-skannausta käyttää kasvainbiopsian tai hoidon tuloksen korvikkeena.

Sekä [⁸⁹Zr]-Trastuzumab PET-kuvantamista että kontrolli FDG-PET-kuvantamista suoritetaan kahdessa ajankohdassa: alkuarvioinnissa ja hoidon lopussa (eli keskeytyksen yhteydessä millä tahansa syyllä). Lisäksi pelkkä kontrolli FDG-PET suoritetaan juuri ennen jaksoa 2 (varhaisen vasteen arviointia varten) ja sitten joka kolmas jakso vakiorutiinin mukaisesti.