Imagen por PET basada en anticuerpos y respuesta al tratamiento en cáncer de mama tratado con un conjugado anticuerpo-fármaco. (OASISImmunoPET)

Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) han surgido como una clase transformadora de terapias dirigidas contra el cáncer, que combinan la especificidad de los anticuerpos monoclonales con la potencia de las cargas citotóxicas. Este doble mecanismo permite a los ADC dirigirse selectivamente a las células tumorales minimizando la toxicidad sistémica, ofreciendo así un enfoque más refinado en comparación con la quimioterapia convencional.

Los ADC están compuestos por 3 componentes: un anticuerpo monoclonal dirigido específicamente a las células tumorales, una carga citotóxica altamente potente y un enlazador especial que conecta el anticuerpo con el fármaco. Su modo de acción de múltiples pasos implica que la actividad del ADC depende de múltiples factores, como la distribución del objetivo, la densidad del objetivo, la capacidad de internalización, el clivaje del enlazador, la sensibilidad de la carga y la modulación del microambiente tumoral.

En la última década, los ADC han demostrado mejoras significativas en la supervivencia de pacientes con diversos tumores sólidos y neoplasias hematológicas. A pesar de estos avances, la resistencia a los ADC sigue siendo un importante desafío clínico. La mayoría de los pacientes que inicialmente responden a la terapia con ADC eventualmente desarrollan resistencia, lo que conduce a la progresión de la enfermedad. Los mecanismos subyacentes a la resistencia a los ADC son complejos y poco conocidos, involucrando heterogeneidad tumoral, metabolismo del fármaco, evasión inmunológica y alteraciones en la expresión del antígeno diana.

Actualmente, no existen biomarcadores predictivos validados para guiar la selección de ADC, la secuenciación del tratamiento o el monitoreo de la resistencia. Como resultado, los médicos carecen de herramientas confiables para personalizar la terapia con ADC, limitando la capacidad de optimizar los resultados del paciente. Se necesita urgentemente una comprensión más profunda de los mecanismos de respuesta y resistencia a los ADC para definir y adoptar diagnósticos complementarios óptimos para los ADC actualmente aprobados y futuros, y para obtener herramientas de apoyo a la decisión para seleccionar el ADC óptimo para cada paciente.

El protocolo OASIS (NCT pendiente) tiene como objetivo definir los ensayos óptimos para predecir la resistencia a varios ADC aprobados en pacientes tratados según indicaciones estándar. El protocolo OASIS-ImmunoPET explorará la posible contribución de la imagen molecular avanzada para identificar la respuesta al tratamiento en pacientes inscritos en el estudio OASIS.

La llegada de ImmunoPET combina la alta sensibilidad y resolución de la tomografía por emisión de positrones (PET) con la especificidad de los anticuerpos monoclonales (mAb) o fragmentos asociados a mAb utilizados como radiotrazadores y, como tal, proporciona una caracterización integral de la distribución del objetivo y la interacción con el objetivo sobre toda la carga tumoral corporal.

El ⁸⁹Zr es, con mucho, el núclido emisor de positrones más utilizado para anticuerpos.

Gebhart et al. (2016) mostraron el valor de añadir la imagen PET con [⁸⁹Zr]-Trastuzumab a las biopsias para evaluar la heterogeneidad tumoral intrapaciente y para predecir el resultado del tratamiento en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo tratadas con Trastuzumab emtansina (T-DM1).

Este estudio OASIS-ImmunoPET se considera un subestudio piloto de OASIS y está diseñado para evaluar la asociación entre la PET con [⁸⁹Zr]-Trastuzumab y la respuesta en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo y HER2-bajo tratadas con T-DXd, un ADC desarrollado para dirigirse a cánceres que expresan HER2. Nuestro objetivo es explorar si la resistencia a T-DXd depende de la pérdida del antígeno diana o de la heterogeneidad entre los sitios tumorales, y si existe una correlación entre el nivel de expresión de HER2 en la biopsia tumoral determinado por inmunohistoquímica (IHC) y la PET con HER2 para comprender si la gammagrafía PET con anticuerpos radiomarcados puede utilizarse como sustituto de la biopsia tumoral o del resultado del tratamiento.

Tanto la imagen PET con [⁸⁹Zr]-Trastuzumab como la imagen PET con FDG de control se realizarán en dos momentos: en la Línea base y al Final del tratamiento (es decir, interrupción por cualquier motivo). Además, se realizará únicamente una PET con FDG de control adicional justo antes del ciclo 2 (para evaluar la respuesta temprana), y luego cada 3 ciclos según la rutina estándar.