Antikroppsbaserad PET-avbildning och behandlingsrespons vid bröstcancer behandlad med en antikropp-läkemedelskonjugat. (OASISImmunoPET)

Antikropp-läkemedelskonjugat (ADCer) har framträtt som en transformativ klass av målriktade cancerterapier som kombinerar specificiteten hos monoklonala antikroppar med styrkan hos cytotoxiska nyttolaster. Denna dubbla mekanism gör att ADCer selektivt kan rikta in sig på tumörceller samtidigt som systemisk toxicitet minimeras, vilket erbjuder en mer förfinad metod jämfört med konventionell kemoterapi.

ADCer består av 3 komponenter: en monoklonal antikropp som specifikt riktar in sig på tumörceller, en mycket potent cytotoxisk nyttolast och en speciell länkare som förbinder antikroppen med läkemedlet. Deras flerstegsverkningsmekanism innebär att ADC-aktivitet beror på flera faktorer, såsom målfördelning, måltäthet, internaliseringsförmåga, länkarklyvning, nyttolastkänslighet och tumörmikromiljömodulering.

Under det senaste decenniet har ADCer visat betydande förbättringar i överlevnad för patienter med olika solida tumörer och hematologiska maligniteter. Trots dessa framsteg kvarstår resistens mot ADCer som en stor klinisk utmaning. De flesta patienter som initialt svarar på ADC-terapi utvecklar så småningom resistens, vilket leder till sjukdomsframsteg. Mekanismerna bakom ADC-resistens är komplexa och dåligt förstådda, och involverar tumörheterogenitet, läkemedelsomsättning, immunundvikande och förändringar i målantigenuttryck.

För närvarande finns inga validerade prediktiva biomarkörer för att vägleda ADC-val, behandlingssekvensering eller resistensövervakning. Som ett resultat saknar kliniker pålitliga verktyg för att individualisera ADC-terapi, vilket begränsar möjligheten att optimera patientutfall. En djupare förståelse av ADC-respons och resistensmekanismer behövs brådskande för att definiera och anta optimala kompanjondiagnostik för nu godkända och kommande ADCer och för att få beslutsstödverktyg för att välja optimal ADC för varje patient.

Protokollet OASIS (NCT väntande) syftar till att definiera optimala analyser för att förutsäga resistens mot flera godkända ADCer hos patienter som behandlas enligt standardindikationer. OASIS-ImmunoPET-protokollet kommer att utforska det potentiella bidraget av avancerad molekylär avbildning för att identifiera respons på behandling hos patienter som ingår i OASIS-studien.

ImmunoPET:s ankomst kombinerar den höga känsligheten och upplösningen hos positronemissionstomografi (PET) med specificiteten hos monoklonala antikroppar (mAb) eller mAb-associerade fragment som används som radiotracers och ger därmed en omfattande karakterisering av målfördelningen och målbindningen över hela kroppens tumörbelastningsmärkning. ⁸⁹Zr är hittills den mest frekvent använda positronemitterande nukliden för antikroppar.

Gebhart et al. (2016) visade värdet av att lägga till [⁸⁹Zr]-Trastuzumab PET-avbildning till biopsier för bedömning av intrapatient tumörheterogenitet och för prediktion av behandlingsutfall hos HER2-positiva bröstcancerpatienter som behandlats med Trastuzumab emtansine (T-DM1).

Denna OASIS-ImmunoPET-studie betraktas som en pilotdelsstudie av OASIS och är utformad för att utvärdera associationen mellan [⁸⁹Zr]-Trastuzumab PET och respons hos patienter med HER2-positiv och HER2-låg bröstcancer som behandlats med T-DXd, en ADC som utvecklats för att rikta in sig på HER2-exprimerande cancer. Vi syftar till att utforska om resistens mot T-DXd är beroende av målantigenförlust eller heterogenitet mellan tumörplatser och om det finns ett samband mellan HER2-uttrycksnivå på tumörbiopsin som bestäms av immunohistokemi (IHC) och HER2 PET för att förstå om antikroppsradiolablad PET-skanning kan användas som en ersättning för tumörbiopsi eller behandlingsutfall.

Både [⁸⁹Zr]-Trastuzumab PET-avbildning och kontroll FDG-PET-avbildning kommer att utföras vid två tidpunkter: vid baslinje och vid behandlingsslut (dvs. avbrott av vilken anledning som helst). Ytterligare kontroll FDG-PET ensamt kommer att utföras precis före cykel 2 (för utvärdering av tidig respons), och därefter var 3:e cykel enligt standardrutin.