Antistoffbasert PET-bildedannelse og behandlingsrespons ved brystkreft behandlet med et antistoff-legemiddel-konjugat. (OASISImmunoPET)

Antistoff-medikament-konjugater (ADCer) har fremstått som en transformativ klasse av målrettede kreftbehandlinger, som kombinerer spesifisiteten til monoklonale antistoffer med potensen til cytotoksiske laster. Denne doble mekanismen gjør at ADCer selektivt kan målrette kreftceller samtidig som systemisk toksisitet minimeres, og dermed tilbyr en mer raffineret tilnærming sammenlignet med konvensjonell kjemoterapi.

ADCer består av 3 komponenter: et monoklonalt antistoff som spesifikt målretter kreftceller, en svært potent cytotoksisk last, og en spesiell linker som kobler antistoffet til medikamentet. Deres flertrinns virkemåte innebærer at ADC-aktivitet er avhengig av flere faktorer, som måldistribusjon, måltetthet, internaliseringskapasitet, linkerspaltning, lasterfølsomhet og tumor-mikromiljø-modulering.

I løpet av det siste tiåret har ADCer vist betydelige forbedringer i overlevelse for pasienter med ulike solide tumorer og hematologiske maligniteter. Til tross for disse fremskrittene er resistens mot ADCer fortsatt en stor klinisk utfordring. De fleste pasienter som initialt responderer på ADC-behandling utvikler til slutt resistens, noe som fører til sykdomsprogresjon. Mekanismene som ligger til grunn for ADC-resistens er komplekse og dårlig forstått, og involverer tumorheterogenitet, medikamentmetabolisme, immununngåelse og endringer i målantigenuttrykk.

For tiden finnes det ingen validerte prediktive biomarkører for å veilede ADC-utvalg, behandlingssekvensering eller resistensovervåking. Som et resultat mangler klinikere pålitelige verktøy for å tilpasse ADC-behandlingen, noe som begrenser muligheten til å optimalisere pasientutfall. En dypere forståelse av ADC-respons og resistensmekanismer er presserende nødvendig for å definere og ta i bruk optimale følgediagnostikkverktøy for nå godkjente og kommende ADCer, og for å få beslutningsstøtteverktøy for å velge den optimale ADCe for hver pasient.

Protokollen OASIS (NCT venter) har som mål å definere optimale analyser for å forutsi resistens mot flere godkjente ADCer hos pasienter behandlet i henhold til standardindikasjoner. OASIS-ImmunoPET-protokollen vil utforske det potensielle bidraget fra avansert molekylær bildeforming for å identifisere respons på behandling hos pasienter inkludert i OASIS-studien.

Fremkomsten av ImmunoPET kombinerer den høye følsomheten og oppløsningen til positronemisjonstomografi (PET) med spesifisiteten til monoklonale antistoffer (mAb) eller mAb-assosierte fragmenter brukt som radiotracere, og gir dermed en omfattende karakterisering av måldistribusjonen og målengasjementet over hele kroppens tumorbelastningsmerking. ⁸⁹Zr er så langt det mest brukte positronutslippende nuklidet for antistoffer.

Gebhart et al. (2016) viste verdien av å legge til [⁸⁹Zr]-Trastuzumab PET-bildeforming til biopsier for vurdering av intrapasient tumorheterogenitet og for prediksjon av behandlingsutfallet hos HER2-positive brystkreftpasienter behandlet med Trastuzumab emtansine (T-DM1).

Denne OASIS-ImmunoPET-studien anses som en pilotunderstudie av OASIS og er designet for å evaluere sammenhengen mellom [⁸⁹Zr]-Trastuzumab PET og respons hos pasienter med HER2-positiv og HER2-lav brystkreft behandlet med T-DXd, en ADCe som ble utviklet for å målrette HER2-uttrykkende kreftformer. Vi har som mål å utforske om resistens mot T-DXd er avhengig av tap av målantigen eller heterogenitet på tvers av tumorseter, og om det er en korrelasjon mellom HER2-uttrykksnivå på tumorbiopsien som bestemt ved immunhistokjemi (IHC) og HER2-PET for å forstå om Ab-radiolabelt PET-skanning kan brukes som en erstatning for tumorbiopsi eller behandlingsutfall.

Både [⁸⁹Zr]-Trastuzumab PET-bildeforming og kontroll FDG-PET-bildeforming vil bli utført på to tidspunkter: ved Baseline og ved Behandlingsslutt (dvs. avslutning av enhver grunn). Ytterligere kontroll FDG-PET alene vil bli utført rett før syklus 2 (for evaluering av tidlig respons), og deretter hver 3. syklus i henhold til standard rutine.