Imagiologia PET Baseada em Anticorpos e Resposta ao Tratamento no Cancro da Mama Tratado com um Conjugado Anticorpo-fármaco. (OASISImmunoPET)

Os conjugados anticorpo-fármaco (ADCs) surgiram como uma classe transformadora de terapias dirigidas contra o cancro, combinando a especificidade dos anticorpos monoclonais com a potência das cargas citotóxicas. Este mecanismo duplo permite que os ADCs atinjam seletivamente as células tumorais, minimizando a toxicidade sistémica, oferecendo assim uma abordagem mais refinada em comparação com a quimioterapia convencional.

Os ADCs são compostos por 3 componentes: um anticorpo monoclonal que visa especificamente as células tumorais, uma carga citotóxica altamente potente e um ligante especial que conecta o anticorpo ao fármaco. O seu modo de ação em várias etapas implica que a atividade do ADC depende de múltiplos fatores, como a distribuição do alvo, a densidade do alvo, a capacidade de internalização, a clivagem do ligante, a sensibilidade da carga e a modulação do microambiente tumoral.

Na última década, os ADCs demonstraram melhorias significativas na sobrevivência de pacientes com vários tumores sólidos e neoplasias hematológicas. Apesar destes avanços, a resistência aos ADCs continua a ser um grande desafio clínico. A maioria dos pacientes que inicialmente respondem à terapia com ADC acabam por desenvolver resistência, levando à progressão da doença. Os mecanismos subjacentes à resistência aos ADCs são complexos e pouco compreendidos, envolvendo heterogeneidade tumoral, metabolismo do fármaco, evasão imunitária e alterações na expressão do antigénio alvo.

Atualmente, não existem biomarcadores preditivos validados para orientar a seleção de ADC, a sequência de tratamento ou a monitorização da resistência. Como resultado, os clínicos carecem de ferramentas fiáveis para personalizar a terapia com ADC, limitando a capacidade de otimizar os resultados dos pacientes. É urgentemente necessário um entendimento mais profundo dos mecanismos de resposta e resistência aos ADCs para definir e adotar diagnósticos de acompanhamento ideais para os ADCs atualmente aprovados e futuros, e para obter ferramentas de apoio à decisão para selecionar o ADC ideal para cada paciente.

O protocolo OASIS (NCT pendente) visa definir ensaios ideais para prever a resistência a vários ADCs aprovados em pacientes tratados de acordo com indicações padrão. O protocolo OASIS-ImmunoPET explorará a contribuição potencial da imagem molecular avançada para identificar a resposta ao tratamento em pacientes inscritos no estudo OASIS.

O advento do ImmunoPET combina a alta sensibilidade e resolução da tomografia por emissão de positrões (PET) com a especificidade dos anticorpos monoclonais (mAb) ou fragmentos associados a mAb usados como radiotraçadores e, como tal, fornece uma caracterização abrangente da distribuição do alvo e do envolvimento do alvo em toda a carga tumoral corporal. O ⁸⁹Zr é de longe o nuclídeo emissores de positrões mais frequentemente usado para anticorpos.

Gebhart et al. (2016) mostraram o valor de adicionar a imagem PET com [⁸⁹Zr]-Trastuzumab às biópsias para a avaliação da heterogeneidade tumoral intrapaciente e para a previsão do resultado do tratamento em pacientes com cancro da mama HER2-positivo tratadas com Trastuzumab emtansina (T-DM1).

Este estudo OASIS-ImmunoPET é considerado um subestudo piloto do OASIS e foi concebido para avaliar a associação entre a PET com [⁸⁹Zr]-Trastuzumab e a resposta em pacientes com cancro da mama HER2-positivo e HER2-baixo tratados com T-DXd, um ADC desenvolvido para visar cancros que expressam HER2. Pretendemos explorar se a resistência ao T-DXd depende da perda do antigénio alvo ou da heterogeneidade entre os locais tumorais e se existe uma correlação entre o nível de expressão de HER2 na biópsia tumoral, determinado por imuno-histoquímica (IHC), e a PET de HER2, para compreender se a PET com anticorpo radiomarcado pode ser usada como um substituto da biópsia tumoral ou do resultado do tratamento.

Tanto a imagem PET com [⁸⁹Zr]-Trastuzumab como a imagem PET de controlo com FDG serão realizadas em dois momentos: na Linha de base e no Fim do tratamento (ou seja, descontinuação por qualquer razão). Uma PET de controlo adicional apenas com FDG será realizada imediatamente antes do ciclo 2 (para avaliação da resposta precoce) e, em seguida, a cada 3 ciclos de acordo com a rotina padrão.