Imaging PET basato su anticorpi e risposta al trattamento nel carcinoma mammario trattato con un coniugato anticorpo-farmaco. (OASISImmunoPET)

I coniugati anticorpo-farmaco (ADC) sono emersi come una classe trasformativa di terapie mirate contro il cancro, combinando la specificità degli anticorpi monoclonali con la potenza di carichi citotossici. Questo duplice meccanismo consente agli ADC di colpire selettivamente le cellule tumorali minimizzando la tossicità sistemica, offrendo così un approccio più raffinato rispetto alla chemioterapia convenzionale.

Gli ADC sono costituiti da 3 componenti: un anticorpo monoclonale che mira specificamente alle cellule tumorali, un carico citotossico altamente potente e un legante speciale che collega l'anticorpo al farmaco. La loro modalità d'azione multi-step implica che l'attività dell'ADC dipenda da molteplici fattori, come la distribuzione del bersaglio, la densità del bersaglio, la capacità di internalizzazione, la scissione del legante, la sensibilità del carico e la modulazione del microambiente tumorale.

Nel corso dell'ultimo decennio, gli ADC hanno dimostrato significativi miglioramenti nella sopravvivenza per pazienti con vari tumori solidi e neoplasie ematologiche. Nonostante questi progressi, la resistenza agli ADC rimane una sfida clinica importante. La maggior parte dei pazienti che inizialmente rispondono alla terapia con ADC sviluppano infine resistenza, portando alla progressione della malattia. I meccanismi alla base della resistenza agli ADC sono complessi e poco compresi, coinvolgendo l'eterogeneità tumorale, il metabolismo del farmaco, l'evasione immunitaria e alterazioni nell'espressione dell'antigene bersaglio.

Attualmente, non esistono biomarcatori predittivi validati per guidare la selezione dell'ADC, la sequenza di trattamento o il monitoraggio della resistenza. Di conseguenza, i clinici mancano di strumenti affidabili per personalizzare la terapia con ADC, limitando la capacità di ottimizzare i risultati del paziente. È urgentemente necessaria una comprensione più approfondita dei meccanismi di risposta e resistenza agli ADC per definire e adottare diagnostici di accompagnamento ottimali per gli ADC attualmente approvati e futuri e per ottenere strumenti di supporto decisionale per selezionare l'ADC ottimale per ogni paziente.

Il protocollo OASIS (NCT in attesa) mira a definire saggi ottimali per prevedere la resistenza a diversi ADC approvati in pazienti trattati secondo indicazioni standard. Il protocollo OASIS-ImmunoPET esplorerà il potenziale contributo dell'imaging molecolare avanzato per identificare la risposta al trattamento nei pazienti arruolati nello studio OASIS.

L'avvento dell'ImmunoPET combina l'elevata sensibilità e risoluzione della tomografia a emissione di positroni (PET) con la specificità degli anticorpi monoclonali (mAb) o dei frammenti associati agli mAb utilizzati come radiotraccianti e, in quanto tale, fornisce una caratterizzazione completa della distribuzione del bersaglio e del coinvolgimento del bersaglio sull'intero carico tumorale corporeo. Lo ⁸⁹Zr è di gran lunga il nuclide a emissione di positroni più frequentemente utilizzato per gli anticorpi.

Gebhart et al. (2016) hanno dimostrato il valore dell'aggiunta dell'imaging PET con [⁸⁹Zr]-Trastuzumab alle biopsie per la valutazione dell'eterogeneità tumorale intrapaziente e per la previsione dell'esito del trattamento in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo trattati con Trastuzumab emtansine (T-DM1).

Questo studio OASIS-ImmunoPET è considerato un sottostudio pilota di OASIS ed è progettato per valutare l'associazione tra PET con [⁸⁹Zr]-Trastuzumab e la risposta in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo e HER2-basso trattati con T-DXd, un ADC sviluppato per colpire i tumori che esprimono HER2. Miriamo a esplorare se la resistenza al T-DXd dipenda dalla perdita dell'antigene bersaglio o dall'eterogeneità tra i siti tumorali e se esista una correlazione tra il livello di espressione di HER2 sulla biopsia tumorale determinato mediante immunoistochimica (IHC) e la PET HER2 per comprendere se la scansione PET con anticorpo radiomarcato possa essere utilizzata come surrogato della biopsia tumorale o dell'esito del trattamento.

Sia l'imaging PET con [⁸⁹Zr]-Trastuzumab che l'imaging PET FDG di controllo saranno eseguiti in due momenti: al basale e alla fine del trattamento (cioè all'interruzione per qualsiasi motivo). Un ulteriore controllo PET FDG da solo sarà eseguito appena prima del ciclo 2 (per valutare la risposta precoce), e poi ogni 3 cicli secondo la routine standard.