Antistof-baseret PET-billeddannelse og behandlingsrespons ved brystkræft behandlet med et antistof-lægemiddelkonjugat. (OASISImmunoPET)

Antistof-lægemiddelkonjugater (ADCer) har fremstået som en transformerende klasse af målrettede kræftbehandlinger, der kombinerer specificiteten af monoklonale antistoffer med styrken af cytotoksiske lægemiddellaster. Denne dobbelte mekanisme gør det muligt for ADCer at selektivt målrette mod tumorceller, mens systemisk toksicitet minimeres, hvilket dermed tilbyder en mere raffineret tilgang sammenlignet med konventionel kemoterapi.

ADCer består af 3 komponenter: et monoklonalt antistof, der specifikt målretter mod tumorceller, en meget potent cytotoksisk lægemiddellast og en speciel linker, der forbinder antistoffet med lægemidlet. Deres trinvise virkemåde indebærer, at ADC-aktivitet afhænger af flere faktorer, såsom målfordeling, målitethed, internaliseringskapacitet, linkerkløvning, lægemiddellastfølsomhed og tumor-mikromiljø-modulation.

I løbet af det sidste årti har ADCer vist betydelige forbedringer i overlevelsen for patienter med forskellige solide tumorer og hematologiske maligniteter. På trods af disse fremskridt er resistens mod ADCer fortsat en stor klinisk udfordring. De fleste patienter, der oprindeligt svarer på ADC-behandling, udvikler til sidst resistens, hvilket fører til sygdomsprogression. Mekanismerne bag ADC-resistens er komplekse og dårligt forståede og involverer tumorheterogenitet, lægemiddelstofskifte, immunundvigelse og ændringer i målantigenudtryk.

I øjeblikket findes der ingen validerede prædiktive biomarkører til at guide ADC-valg, behandlingssekvensering eller resistensovervågning. Som følge heraf mangler klinikere pålidelige værktøjer til at tilpasse ADC-terapi, hvilket begrænser muligheden for at optimere patientresultater. En dybere forståelse af ADC-respons- og resistensmekanismer er presserende nødvendig for at definere og implementere optimale kompagnondiagnostik for i øjeblikket godkendte og kommende ADCer og for at opnå beslutningsstøtteværktøjer til at vælge den optimale ADC for hver patient.

Protokollen OASIS (NCT afventer) har til formål at definere optimale analyser til at forudsige resistens mod flere godkendte ADCer hos patienter behandlet i henhold til standardindikationer. OASIS-ImmunoPET-protokollen vil undersøge den potentielle bidrag af avanceret molekylær billeddannelse til at identificere respons på behandling hos patienter indskrevet i OASIS-studiet.

Fremkomsten af ImmunoPET kombinerer den høje følsomhed og opløsning af positronemissionstomografi (PET) med specificiteten af monoklonale antistoffer (mAb) eller mAb-associerede fragmenter anvendt som radiotracere og giver som sådan en omfattende karakterisering af målfordelingen og målengageringen over hele kroppens tumorbelastningsmærkning. ⁸⁹Zr er langt det hyppigst anvendte positronemitterende nuklid for antistoffer.

Gebhart et al. (2016) viste værdien af at tilføje [⁸⁹Zr]-Trastuzumab PET-billeddannelse til biopsier for vurdering af intrapatient tumorheterogenitet og for forudsigelse af behandlingsudfaldet hos HER2-positive brystkræftpatienter behandlet med Trastuzumab emtansine (T-DM1).

Dette OASIS-ImmunoPET-studie betragtes som en pilotunderundersøgelse af OASIS og er designet til at evaluere sammenhængen mellem [⁸⁹Zr]-Trastuzumab PET og respons hos patienter med HER2-positiv og HER2-lav brystkræft behandlet med T-DXd, en ADC, der er udviklet til at målrette mod HER2-eksprimerende kræftformer. Vi har til formål at undersøge, om resistens mod T-DXd afhænger af målantigentab eller heterogenitet på tværs af tumorsteder, og om der er en korrelation mellem HER2-ekspressionsniveauet på tumorbiopsien bestemt ved immunohistokemi (IHC) og HER2 PET for at forstå, om Ab-radiolableret PET-scanning kan bruges som et surrogat for tumorbiopsi eller behandlingsudfald.

Både [⁸⁹Zr]-Trastuzumab PET-billeddannelse og kontrol FDG-PET-billeddannelse vil blive udført på to tidspunkter: ved Baseline og ved Behandlingsafslutning (dvs. afbrydelse af enhver årsag). Yderligere kontrol FDG-PET alene vil blive udført lige før cyklus 2 (til evaluering af tidlig respons) og derefter hver 3. cyklus i henhold til standardrutine.