Antikörperbasierte PET-Bildgebung und Behandlungsansprechen bei Brustkrebs, behandelt mit einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. (OASISImmunoPET)

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) haben sich als transformative Klasse zielgerichteter Krebstherapien etabliert, die die Spezifität monoklonaler Antikörper mit der Wirksamkeit zytotoxischer Wirkstoffe kombinieren. Dieser duale Mechanismus ermöglicht es ADCs, Tumorzellen gezielt anzugreifen und gleichzeitig systemische Toxizität zu minimieren, wodurch sie einen verfeinerten Ansatz im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie bieten.

ADCs bestehen aus 3 Komponenten: einem monoklonalen Antikörper, der spezifisch Tumorzellen anvisiert, einem hochwirksamen zytotoxischen Wirkstoff und einem speziellen Linker, der den Antikörper mit dem Medikament verbindet. Ihr mehrstufiger Wirkmechanismus impliziert, dass die ADC-Aktivität von mehreren Faktoren abhängt, wie z.B. der Zielverteilung, der Zieldichte, der Internalisierungsfähigkeit, der Linkerspaltung, der Wirkstoffempfindlichkeit und der Modulation des Tumormikromilieus.

In den letzten zehn Jahren haben ADCs signifikante Verbesserungen des Überlebens bei Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren und hämatologischen Malignomen gezeigt. Trotz dieser Fortschritte bleibt die Resistenz gegen ADCs eine große klinische Herausforderung. Die meisten Patienten, die anfänglich auf eine ADC-Therapie ansprechen, entwickeln schließlich eine Resistenz, was zum Fortschreiten der Erkrankung führt. Die Mechanismen, die der ADC-Resistenz zugrunde liegen, sind komplex und wenig verstanden; sie umfassen Tumorheterogenität, Arzneistoffmetabolismus, Immunevasion und Veränderungen in der Expression des Zielantigens.

Derzeit existieren keine validierten prädiktiven Biomarker, um die ADC-Auswahl, die Behandlungssequenzierung oder die Resistenzüberwachung zu steuern. Folglich fehlen Klinikern zuverlässige Werkzeuge, um die ADC-Therapie zu personalisieren, was die Fähigkeit einschränkt, die Patientenergebnisse zu optimieren. Ein tieferes Verständnis der ADC-Ansprech- und Resistenzmechanismen ist dringend erforderlich, um optimale Begleitdiagnostika für derzeit zugelassene und bevorstehende ADCs zu definieren und zu etablieren und um Entscheidungsunterstützungswerkzeuge für die Auswahl des optimalen ADCs für jeden Patienten zu erhalten.

Das Protokoll OASIS (NCT ausstehend) zielt darauf ab, optimale Assays zur Vorhersage der Resistenz gegen mehrere zugelassene ADCs bei Patienten zu definieren, die gemäß den Standardindikationen behandelt werden. Das OASIS-ImmunoPET-Protokoll wird den potenziellen Beitrag fortgeschrittener molekularer Bildgebung zur Identifizierung des Therapieansprechens bei Patienten untersuchen, die in die OASIS-Studie eingeschlossen sind.

Die Einführung von ImmunoPET kombiniert die hohe Sensitivität und Auflösung der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit der Spezifität monoklonaler Antikörper (mAb) oder mAb-assoziierter Fragmente, die als Radiotracer verwendet werden, und bietet somit eine umfassende Charakterisierung der Zielverteilung und des Zielengagements über die gesamte Tumorbelastung des Körpers. ⁸⁹Zr ist bei weitem das am häufigsten verwendete Positronen-emittierende Nuklid für Antikörper.

Gebhart et al. (2016) zeigten den Wert der Ergänzung von [⁸⁹Zr]-Trastuzumab-PET-Bildgebung zu Biopsien für die Bewertung der intrapatienten Tumorheterogenität und für die Vorhersage des Behandlungsergebnisses bei HER2-positiven Brustkrebspatientinnen, die mit Trastuzumab Emtansin (T-DM1) behandelt wurden.

Diese OASIS-ImmunoPET-Studie gilt als Pilot-Substudie von OASIS und ist darauf ausgelegt, den Zusammenhang zwischen [⁸⁹Zr]-Trastuzumab-PET und dem Ansprechen bei Patienten mit HER2-positivem und HER2-low Brustkrebs zu evaluieren, die mit T-DXd behandelt werden, einem ADC, der entwickelt wurde, um HER2-exprimierende Krebsarten zu adressieren. Wir zielen darauf ab, zu untersuchen, ob die Resistenz gegen T-DXd vom Verlust oder der Heterogenität des Zielantigens über verschiedene Tumorteile abhängt und ob eine Korrelation zwischen dem HER2-Expressionsniveau in der Tumorbiopsie, bestimmt durch Immunhistochemie (IHC), und der HER2-PET besteht, um zu verstehen, ob die Antikörper-radiolabelierte PET-Untersuchung als Surrogat für die Tumorbiopsie oder das Behandlungsergebnis verwendet werden kann.

Sowohl die [⁸⁹Zr]-Trastuzumab-PET-Bildgebung als auch die Kontroll-FDG-PET-Bildgebung werden zu zwei Zeitpunkten durchgeführt: zu Studienbeginn und am Ende der Behandlung (d.h. bei Abbruch aus beliebigem Grund). Eine zusätzliche Kontroll-FDG-PET allein wird kurz vor Zyklus 2 (zur Bewertung des frühen Ansprechens) und dann alle 3 Zyklen gemäß Standardroutine durchgeführt.