基于抗体的PET成像与抗体-药物偶联物治疗乳腺癌的疗效反应。 (OASISImmunoPET)

抗体药物偶联物（ADCs）已成为一类变革性的癌症靶向疗法，它将单克隆抗体的特异性与细胞毒性有效载荷的效力相结合。 这种双重机制使ADC能够选择性靶向肿瘤细胞，同时最大限度地减少全身毒性，从而提供比传统化疗更精准的治疗方法。

ADC由三个组成部分构成：特异性靶向肿瘤细胞的单克隆抗体、高效细胞毒性有效载荷，以及连接抗体与药物的特殊连接子。 其多步骤作用模式意味着ADC活性依赖于多种因素，例如靶点分布、靶点密度、内化能力、连接子裂解、有效载荷敏感性以及肿瘤微环境调节。

过去十年间，ADC已在多种实体瘤和血液恶性肿瘤患者中展现出显著的生存改善。 尽管取得了这些进展，但ADC耐药性仍然是主要的临床挑战。 大多数最初对ADC治疗有反应的患者最终会产生耐药性，导致疾病进展。 ADC耐药性的机制复杂且尚未完全明确，涉及肿瘤异质性、药物代谢、免疫逃逸以及靶抗原表达的改变。

目前，尚无经过验证的预测性生物标志物可用于指导ADC选择、治疗顺序或耐药性监测。 因此，临床医生缺乏可靠的工具来个性化ADC治疗，限制了优化患者疗效的能力。 迫切需要更深入地理解ADC反应和耐药机制，以确定并采用适用于当前已批准及即将上市ADC的最佳伴随诊断方法，并获取为每位患者选择最优ADC的决策支持工具。

OASIS方案（NCT待定）旨在确定用于预测接受标准适应症治疗的患者对多种已批准ADC耐药性的最佳检测方法。 OASIS-ImmunoPET方案将探索先进分子影像学在识别OASIS研究中入组患者治疗反应方面的潜在贡献。

ImmunoPET技术的出现将正电子发射断层扫描（PET）的高灵敏度和高分辨率与用作放射性示踪剂的单克隆抗体（mAb）或mAb相关片段的特异性相结合，从而提供了全身肿瘤负荷标记中靶点分布和靶点参与度的全面表征。 ⁸⁹Zr是目前为止最常用于抗体的正电子发射核素。

Gebhart等人（2016年）证明了在活检基础上增加[⁸⁹Zr]-曲妥珠单抗PET成像对于评估接受曲妥珠单抗-美坦新（T-DM1）治疗的HER2阳性乳腺癌患者的瘤内异质性以及预测治疗结果的价值。

这项OASIS-ImmunoPET研究被视为OASIS的试点子研究，旨在评估[⁸⁹Zr]-曲妥珠单抗PET与接受T-DXd（一种针对HER2表达癌症开发的ADC）治疗的HER2阳性和HER2低表达乳腺癌患者反应之间的关联。 我们旨在探索T-DXd耐药性是否依赖于靶抗原丢失或不同肿瘤部位的异质性，以及通过免疫组织化学（IHC）确定的肿瘤活检HER2表达水平与HER2 PET之间是否存在相关性，以了解抗体放射性标记PET扫描是否可作为肿瘤活检或治疗结果的替代指标。

[⁸⁹Zr]-曲妥珠单抗PET成像和对照FDG-PET成像将在两个时间点进行：基线时和治疗结束时（即因任何原因终止治疗时）。 单独的额外对照FDG-PET将在第2周期前（用于评估早期反应）进行，随后根据标准常规每3个周期进行一次。