アーケシュフース心臓検査（ACE）5研究 (ACE5)

背景 - 慢性冠症候群の病態生理

心筋梗塞は喫煙者の死因第1位である。 このプロジェクトに関連する基本的な枠組みは、症状や臨床イベントの発症前に、主に冠動脈疾患（CAD）として現れる動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）を検出し治療する可能性である。 これは、CADが不安定な状態であり、冠動脈の急性閉塞が直ちに心筋壊死（急性心筋梗塞と呼ばれる）を引き起こす可能性があるため重要である。 喫煙は動脈硬化性プラークおよび後期の症状性CADの主要な危険因子である。 心筋梗塞は、急性期および後期の心筋梗塞後心不全による死亡率、再発性心筋梗塞において、有意な死亡率を示す。 心筋梗塞を発症した患者の最大5分の1が、最初の症状として心臓突然死を経験する。 したがって、症状を引き起こすイベント（無症候性疾患）の前にCADを検出できる戦略は非常に望ましい。

背景 - 肺がん検診プログラムとCVDのリスク層別化

肺がん検診プログラムは、高リスク個人のASCVDスクリーニングの絶好の機会を提供する。 非造影・非心臓胸部CTは肺がん検診の基盤であり、すべての肺がん検診参加者で実施される。 これらのCTスキャンにより、研究者は4群視覚スコアやアガトストンスコア計算、順序視覚スコアなどの方法を用いて、許容可能な精度で冠動脈石灰化（CAC）を評価できる。 さらに、心臓評価に造影剤は不要であり、ECG同期や心臓特異的プロトコルも必要ないため、CTスキャンは参加者の健康にリスクをもたらさず、肺がん検診を実施する医療サービスに追加的な負担をかけない。 現在の肺がん検診用CTスキャンの放射線量は1.5-3 mSvで、自然放射線量を下回る。

アガトストン、順序視覚スコア、4群視覚スコアによるCACSの臨床的価値はいくつかの研究で実証されており、研究者は、我々の検診集団の特定の特性が、ACE 5研究集団における無症候性CADの識別に冠動脈石灰化評価を特に有益にすると考えている。 CAC評価は、National Lipid Associationおよび2016年SCCT/STRガイドラインでも、非造影・非心臓胸部CTスキャンの冠動脈石灰化スコアリングとして推奨されている。 一般集団における無症候性CADスクリーニングに冠動脈石灰化を使用する際の注意点として、CACS=0でありながら追跡期間中に心血管イベントを経験する個人が非常に少ないことがある。 CAC=0は最も重要な陰性リスク因子と見なされるが、非造影・非心臓胸部CTスキャンを用いた肺がん検診設定でのCAC研究では、CAC=0のスキャンの最大10%が主要心臓イベントを経験したことが示されている。 したがって、非心臓胸部CTスキャンでCACを評価する場合、CAC=0が常に薬物療法の遅延や回避につながるべきではないことが示唆されている。

SCORE 2などの従来のリスクモデルにも限界がある。 一般集団で高リスク個人を特定するための優れた較正が行われているが、SCORE 2（および他のモデル）は、全員が中〜高リスク基準（10年間の追跡で心血管イベントリスク>7.5%）を満たす集団内の個別対象者を区別できない。 したがって、我々の肺がん検診集団では、TIDL研究における年齢60-79歳および35パック年のタバコ曝露という包含基準により、ACE 5研究のほとんどの参加者が将来の心血管イベントに対して中〜高リスクに分類される。 さらに、同年代層の疫学研究から、研究者は中年個人の62%が高血圧（以前の保守的基準である血圧≥140/90 mmHgに基づく定義）と診断され、平均総コレステロールが5.5 mmol/Lであることを見出した。 したがって、研究者は、ACE 5研究のほとんどの参加者が少なくともCVD中リスクに分類され、SCORE 2リスクモデルに基づくさらなる区別が不可能であることを認識している。

ASCVDの危険因子を検出し低減する戦略

視覚的4群分類による無症候性CADの識別は、影響を受ける個人の危険因子プロファイルを低減できる場合にのみ心血管イベントを減少させる。 無症候性CVDにおける疾患進行を低減するために、いくつかの生活習慣および薬理学的介入が効果的である。 喫煙は主要な危険因子であり、TIDLのすべての参加者は禁煙プログラムへの参加を提供されている。 禁煙はACE 5研究でも追跡される。 ASCVDの追加的な危険因子には、高血圧、高アテロゲン性脂質、2型糖尿病（T2DM）、身体的不活動が含まれる。

研究者は、標準治療群にランダム化された参加者に、冠動脈石灰化の視覚的4群分類および臨床検査の結果を通知する。 研究者は、参加者の承認がある場合、標準治療にランダム化された参加者の主治医にこの情報を提供する。 研究者は、ガイドラインに基づく医療目標（ACE 5研究の主要エンドポイントでもある）に関する主要情報を、標準治療群の参加者および関連医師への手紙に含める。 対照群では、一般開業医（GP）が危険因子を低減するための治療と活動を決定する。これは、ノルウェーにおけるヘビースモーカーの現在の追跡モデルである。

対照的に、介入群では、病院ベースの看護師主導の追跡（リスク層別化および危険因子介入を含む）を試験する。 このモデルは、スウェーデンの心血管追跡モデル（12ヶ月間の病院ベース（"infarkt mottagning"）、看護師主導（"infarkt sjuksköterska"）の追跡）の複製である。 スウェーデンモデルでは、個人は通常、12ヶ月間の追跡期間中に看護師と2回、医師と1回面談する。 さらに、個人は12ヶ月間のすべての薬物処方について病院に連絡するよう指示される。 肺がん検診プラスプログラムにランダム化されたすべての患者に対して、研究チームは、各個人の危険因子をSCORE2および冠動脈石灰化と共に用いた個別の多分野評価を実施し、脂質および血糖修正療法、降圧療法、禁煙、身体活動増加を目的とした予防措置の推奨に至る。 すべての病院訪問で、ガイドラインに基づく医療療法（GDMT）の主要予防目標の綿密なモニタリングがチェックされる。 GDMT目標が達成されない場合、看護師は医師に連絡し、治療が強化される。 医療従事者はまた、治療遵守に影響を与える可能性のある症状、副作用、その他の質問について患者/参加者と話し合う。

スウェーデンモデルは、最適なGDMTを有する個人数を増加させるのに重要であることが証明されており、心筋梗塞後1年で、喫煙者の50%が禁煙、77%が血圧目標達成、60%がコレステロール目標達成を報告している。 対照的に、ノルウェーの患者の30%未満が心筋梗塞後に最適なGDMTを有している。 それでも、スウェーデンの追跡モデルが肺がん検診プログラムにも転用可能かどうか、およびこのモデルが強力なGPベースの医療システムよりも優れた結果を提供するかどうかは、現在不明である。

研究の理論的根拠

広範な喫煙歴を有する個人は、年齢および性別を一致させた同輩と比較して、早期死亡リスクが2〜3倍増加する。 歴史的データは、ヘビースモーカーの55%が動脈硬化性心血管疾患（CVD）で死亡し、約5%が肺がんで死亡することを示している。 肺がん検診プログラムは現在世界中で実施されているが、CVDの検診プログラムは開発されていない。 したがって、ヘビースモーカーにおける無症候性ASCVDの早期発見の基礎として肺がん検診プログラムを活用し、リスク低減のための費用効果の高いシステムを実施することは、臨床的に意義があるはずである。

ACE 5研究の背後にある研究グループは、ノルウェーにおける肺がん検診実施研究（"Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]"）の背後にある研究チームに所属している。 TIDL研究の包含基準には、年齢60-79歳および35パック年のタバコ曝露が含まれる。 包含基準により、ほとんどの参加者が今後10年間で少なくともCVD中リスクに分類される。 定期的な肺がん検診中に得られる非造影・非心臓胸部CT画像は、動脈硬化性心血管負担を直接評価できるため、現在の肺がん検診プログラムへの追加が同時にCVDリスクを低減すると仮定される。 要約すると、ACE 5研究は、採血を含むベースライン特性評価のために1000人のヘビースモーカーを招待する。 初期検査、SCORE 2計算、CACの視覚的4群分類後、研究は（A）参加者の50%を病院ベースの看護師主導追跡を伴う介入群に、（B）参加者の50%を対照群にランダム化する。

研究目的

TIDL研究は、非造影・非心臓胸部CTを用いた1000人の参加者の検査を有し、ACE 5研究は各群に約500人の参加者を含むことができるはずである。 12ヶ月後の完全な追跡データを有する参加者のみが主要エンドポイントの対象となり、2回目の訪問で追加の5-10%の脱落が予想される。 主要エンドポイントの完全なデータを有する各群の総参加者数は約450人と予想される。

主要エンドポイント

ヘビースモーカー歴を有する個人において、肺がん検診プラスプログラムが、現在の戦略/標準治療と比較して、喫煙、脂質濃度、血圧、HbA1cについて治療目標達成または新規GDMT開始として定義される心血管リスクプロファイルを改善するかどうかを決定する。

研究集団 ACE 5研究は、すべての包含基準を満たし除外基準がない最大1000人の参加者を登録する。 ノルウェーにおける肺がん検診パイロット実施研究（"Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]"）への参加にすでに同意した参加者のみが、肺がん検診研究から非造影・非心臓胸部CT画像を利用できるため、ACE 5研究への包含対象となる。

すべての患者は研究のすべての側面について十分に説明され、研究チームはすべての研究参加者から書面によるインフォームドコンセントを収集する。 時間に関係なく、参加者の要求により、かつすでに出版物に含まれていない場合、特定の参加者に関連する研究で収集されたすべてのデータは終了される。

研究におけるランダム化状況に関係なく、我々の研究参加者の診断検査に制限はない。 患者のACE 5研究参加決定は、アーケシュフース大学病院で患者に提供される治療に影響せず、研究に参加しない患者は現在の戦略/標準治療を受ける。