Akershus Herzuntersuchung (ACE) 5 Studie (ACE5)

Hintergrund – Die Pathophysiologie des chronischen Koronarsyndroms

Der Myokardinfarkt ist die häufigste Todesursache bei Rauchern. Ein grundlegendes Konzept dieses Projekts ist die Möglichkeit, atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD), die sich hauptsächlich als koronare Herzkrankheit (KHK) manifestieren, vor der Entwicklung von Symptomen und klinischen Ereignissen zu erkennen und zu behandeln. Dies ist wichtig, da die KHK ein instabiler Zustand sein kann, bei dem ein akuter Verschluss der Koronararterien zu sofortiger Myokardnekrose führt, was als akuter Myokardinfarkt bezeichnet wird. Rauchen ist ein Hauptrisikofaktor für atherosklerotische Plaques und später symptomatische KHK. Der Myokardinfarkt hat eine signifikante Mortalität, sowohl in der Akutphase als auch später aufgrund von Mortalität durch Herzinsuffizienz nach Infarkt sowie wiederkehrendem Myokardinfarkt. Bis zu 1/5 aller Patienten mit einem Myokardinfarkt erleiden den plötzlichen Herztod als erstes Symptom. Strategien, die eine KHK vor Ereignissen, die zu Symptomen führen (subklinische Erkrankung), erkennen können, sind daher äußerst wünschenswert.

Hintergrund – Lungenkrebs-Screening-Programme und Risikostratifizierung für KHK

Lungenkrebs-Screening-Programme bieten eine hervorragende Gelegenheit, Hochrisikopersonen auf ASCVD zu screenen. Nicht-kontrastmittelverstärkte, nicht-kardiale Thorax-CT ist der Eckpfeiler des Lungenkrebs-Screenings und wird bei allen Teilnehmern des Lungenkrebs-Screenings durchgeführt. Mit diesen CT-Scans können die Untersucher die Koronararterienverkalkung (CAC) mit akzeptabler Genauigkeit bewerten, entweder durch Verwendung des Vier-Gruppen-Visual-Scores oder anderer Methoden wie der Berechnung des Agatston-Scores oder ordinaler visueller Scores. Darüber hinaus stellen die CT-Scans, da für die kardiale Beurteilung keine Kontrastmittel erforderlich sind und keine EKG-Triggerung oder kardialspezifischen Protokolle notwendig sind, kein Risiko für die Gesundheit der Teilnehmer dar und belasten die Gesundheitsdienste, die das Lungenkrebs-Screening durchführen, nicht zusätzlich. Die Strahlung aktueller CT-Scans für das Lungenkrebs-Screening beträgt 1,5-3 mSv, was unter der Hintergrundstrahlung liegt.

Der klinische Wert von CACS durch sowohl Agatston, ordinale visuelle Scores als auch den Vier-Gruppen-Visual-Score wurde in mehreren Studien nachgewiesen, und die Untersucher glauben, dass spezifische Merkmale unserer Screening-Population die Bewertung der Koronararterienverkalkung besonders wertvoll für die Identifizierung subklinischer KHK in der ACE-5-Studienpopulation machen werden. Die Bewertung von CAC wird auch von der National Lipid Association und den SCCT/STR-Richtlinien 2016 für die Koronararterienkalziumbewertung von nicht-kontrastmittelverstärkten, nicht-kardialen Thorax-CT-Scans empfohlen. Ein Vorbehalt bei der Verwendung von Koronararterienverkalkung zum Screening auf subklinische KHK in der Allgemeinbevölkerung war die sehr geringe Anzahl von Personen mit CACS=0, die während der Nachbeobachtung dennoch kardiovaskuläre Ereignisse erleiden. Während CAC=0 als der wichtigste negative Risikofaktor angesehen wird, zeigt eine Studie zu CAC im Lungenkrebs-Screening mit nicht-kontrastmittelverstärkten, nicht-kardialen Thorax-CT-Scans, dass bis zu 10% der Scans mit CAC=0 ein schwerwiegendes kardiales Ereignis erlebten. Daher wird vorgeschlagen, dass bei der Bewertung von CAC in nicht-kardialen Thorax-CT-Scans CAC=0 nicht immer zu einer Verzögerung oder Vermeidung von Pharmakotherapien führen sollte.

Traditionelle Risikomodelle wie SCORE 2 haben ebenfalls Einschränkungen. Obwohl SCORE 2 (und andere Modelle) in der Allgemeinbevölkerung hervorragend kalibriert sind, um Hochrisikopersonen zu identifizieren, können sie einzelne Probanden in einer Gruppe, in der alle die Kriterien für ein mittleres bis hohes Risiko erfüllen (>7,5% Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis über 10-jährige Nachbeobachtung), nicht unterscheiden. Daher werden in unserer Lungenkrebs-Screening-Population die Einschlusskriterien des Alters 60-79 Jahre und 35 Packungsjahre Tabakexposition in der TIDL-Studie die meisten Teilnehmer der ACE-5-Studie als mittleres bis hohes Risiko für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse klassifizieren. Darüber hinaus fanden die Untersucher aus epidemiologischen Studien in derselben Altersgruppe, dass 62% der Personen mittleren Alters eine Diagnose von Bluthochdruck hatten (definiert nach früheren, konservativen Kriterien mit Blutdruck ≥140/90 mmHg) und der mittlere Gesamtcholesterinspiegel 5,5 mmol/L betrug. Dementsprechend erkennen die Untersucher, dass die meisten Teilnehmer der ACE-5-Studie als mindestens mittleres Risiko für KHK eingestuft werden und dass keine weitere Unterscheidung basierend auf dem SCORE-2-Risikomodell möglich ist.

Strategien zur Erkennung und Reduzierung von Risikofaktoren für ASCVD

Die Identifizierung subklinischer KHK mit der visuellen Vier-Gruppen-Klassifikation wird kardiovaskuläre Ereignisse nur reduzieren, wenn man das Risikofaktorprofil bei betroffenen Personen reduzieren kann. Mehrere Lebensstil- und pharmakologische Interventionen sind wirksam, um das Fortschreiten der Erkrankung bei subklinischer KHK zu reduzieren. Rauchen ist ein Hauptrisikofaktor, und allen Teilnehmern von TIDL wurde die Teilnahme an einem Raucherentwöhnungsprogramm angeboten. Die Raucherentwöhnung wird auch in der ACE-5-Studie nachverfolgt. Zusätzliche Risikofaktoren für ASCVD umfassen Bluthochdruck, erhöhte atherogene Lipide, Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) und körperliche Inaktivität.

Die Untersucher werden Teilnehmer, die der Standardversorgungsgruppe randomisiert wurden, über die Ergebnisse der visuellen Vier-Gruppen-Klassifikation der Koronararterienverkalkung und der klinischen Untersuchung informieren. Die Untersucher werden diese Informationen dem Arzt der Teilnehmer, die der Standardversorgung randomisiert wurden, zur Verfügung stellen, vorausgesetzt, dies wird vom Teilnehmer genehmigt. Die Untersucher werden in dem Brief an die Teilnehmer und relevanten Ärzte der Standardversorgungsgruppe wichtige Informationen über leitliniengerechte medizinische Ziele, die auch der primäre Endpunkt der ACE-5-Studie sind, aufnehmen. In der Kontrollgruppe wird der Hausarzt (GP) über Behandlung und Maßnahmen zur Risikofaktorreduktion entscheiden, was das aktuelle Modell für die Nachsorge von starken Rauchern in Norwegen ist.

Im Gegensatz dazu wird für die Interventionsgruppe die Studie eine krankenhausbasierte, pflegegeleitete Nachsorge testen, einschließlich Risikostratifizierung und Risikofaktorintervention. Dieses Modell ist eine Kopie des schwedischen Modells für kardiovaskuläre Nachsorge, das eine 12-monatige krankenhausbasierte („infarkt mottagning“), pflegegeleitete („infarkt sjuksköterska“) Nachsorge ist. Im schwedischen Modell treffen Personen normalerweise während der 12-monatigen Nachsorge 2-mal eine Pflegekraft und 1-mal einen Arzt. Darüber hinaus werden die Personen angewiesen, sich während des 12-monatigen Zeitraums für alle pharmakologischen Verschreibungen an das Krankenhaus zu wenden. Für alle Patienten, die dem Lungenkrebs-Screening-Plus-Programm randomisiert wurden, wird das Forschungsteam eine individuelle multidisziplinäre Beurteilung unter Verwendung der Risikofaktoren jedes Einzelnen zusammen mit SCORE2 und Koronararterienverkalkung durchführen, um eine Empfehlung für präventive Maßnahmen zur lipidsenkenden und blutzuckermodifizierenden Therapie, antihypertensiven Therapie, Raucherentwöhnung und erhöhter körperlicher Aktivität zu erreichen. Bei jedem Krankenhausbesuch wird die engmaschige Überwachung der Hauptpräventionsziele für leitliniengerechte medikamentöse Therapie (GDMT) überprüft. Die Pflegekraft wird den Arzt kontaktieren, wenn die GDMT-Ziele nicht erreicht werden, und die Therapie wird intensiviert. Das Gesundheitspersonal spricht auch mit Patienten/Teilnehmern über Symptome, Nebenwirkungen und andere Fragen, die die Therapietreue beeinflussen können.

Das schwedische Modell hat sich als wichtig erwiesen, um die Anzahl der Personen mit optimaler GDMT zu erhöhen, einschließlich der Berichterstattung, dass 1 Jahr nach Myokardinfarkt 50% der Raucher mit dem Rauchen aufgehört haben, 77% den Blutdruckzielwert erreicht haben und 60% den Cholesterinzielwert erreicht haben. Im Gegensatz dazu haben weniger als 30% der norwegischen Patienten nach Myokardinfarkt eine optimale GDMT. Dennoch ist derzeit nicht bekannt, ob das schwedische Nachsorgemodell auch auf ein Lungenkrebs-Screening-Programm übertragen werden kann und ob dieses Modell bessere Ergebnisse als ein starkes hausarztbasiertes Gesundheitssystem liefert.

Begründung der Studie

Personen mit umfangreicher Raucheranamnese haben ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko, vorzeitig zu sterben, im Vergleich zu alters- und geschlechtsgleichen Gleichaltrigen. Historische Daten deuten darauf hin, dass 55% der starken Raucher an atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (KHK) sterben werden, während etwa 5% an Lungenkrebs sterben werden. Lungenkrebs-Screening-Programme werden derzeit weltweit implementiert, während kein Screening-Programm für KHK entwickelt wurde. Die Nutzung von Lungenkrebs-Screening-Programmen als Grundlage für die Früherkennung subklinischer ASCVD bei starken Rauchern und die Implementierung kosteneffizienter Systeme zur Risikoreduktion sollte daher klinisch relevant sein.

Die Forschungsgruppe hinter der ACE-5-Studie ist mit dem Studienteam hinter der Implementierungsstudie für Lungenkrebs-Screening in Norwegen („Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]“) verbunden. Die Einschlusskriterien für die TIDL-Studie umfassen Alter 60-79 Jahre und 35 Packungsjahre Tabakexposition. Die Einschlusskriterien werden die meisten Teilnehmer als mindestens mittleres Risiko für KHK im nächsten Jahrzehnt kategorisieren. Da nicht-kontrastmittelverstärkte, nicht-kardiale Thorax-CT-Bilder, die während des regulären Lungenkrebs-Screenings erstellt werden, direkt die atherosklerotische kardiovaskuläre Belastung bewerten können, wird hypothetisiert, dass Ergänzungen zu aktuellen Lungenkrebs-Screening-Programmen gleichzeitig das KHK-Risiko reduzieren werden. Kurz gesagt wird die ACE-5-Studie 1000 starke Raucher zur Baseline-Charakterisierung, einschließlich Blutentnahme, einladen. Nach der Erstuntersuchung, Berechnung von SCORE 2 und visueller Vier-Gruppen-Klassifikation von CAC, wird die Studie (A) 50% der Teilnehmer der Interventionsgruppe mit krankenhausbasierter, pflegegeleiteter Nachsorge und (B) 50% der Teilnehmer der Kontrollgruppe randomisieren.

Studienziele

Die TIDL-Studie umfasst Untersuchungen von 1000 Teilnehmern mit nicht-kontrastmittelverstärkter, nicht-kardialer Thorax-CT, und die ACE-5-Studie sollte in der Lage sein, etwa 500 Teilnehmer in jeder Gruppe einzuschließen. Nur Teilnehmer mit vollständigen Nachsorgedaten nach 12 Monaten sind für den primären Endpunkt geeignet, und ein zusätzlicher Ausfall von 5-10% für den zweiten Besuch ist zu erwarten. Die Gesamtzahl der Teilnehmer in jeder Gruppe mit vollständigen Daten für den primären Endpunkt wird voraussichtlich etwa 450 betragen.

Primärer Endpunkt

Zu bestimmen, ob ein Lungenkrebs-Screening-Plus-Programm bei Personen mit starker Raucheranamnese das kardiovaskuläre Risikoprofil, definiert als Erreichen von Behandlungszielen oder Beginn neuer GDMT für Rauchen, Lipidkonzentrationen, Blutdruck und HbA1c, im Vergleich zur aktuellen Strategie/Standardversorgung verbessert.

Studienpopulation Die ACE-5-Studie wird maximal 1000 Teilnehmer einschließen, die alle Einschlusskriterien erfüllen und keine Ausschlusskriterien aufweisen. Nur Teilnehmer, die bereits zugestimmt haben, an der Pilotimplementierungsstudie für Lungenkrebs-Screening in Norwegen („Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]“) teilzunehmen, sind für die Einschließung in die ACE-5-Studie geeignet, da diese Personen nicht-kontrastmittelverstärkte, nicht-kardiale Thorax-CT-Bilder aus der Lungenkrebs-Screening-Studie verfügbar haben.

Alle Patienten werden umfassend über alle Aspekte der Studie informiert, und das Studienteam wird von allen Studienteilnehmern eine informierte, schriftliche Einwilligung einholen. Unabhängig von der Zeit werden auf Wunsch des Teilnehmers und sofern noch nicht in einer Veröffentlichung enthalten, alle in der Studie gesammelten Daten, die sich auf den jeweiligen Teilnehmer beziehen, beendet.

Es wird keine Einschränkungen für die diagnostische Testung unserer Studienteilnehmer geben, unabhängig vom Randomisierungsstatus in der Studie. Die Entscheidung des Patienten, an der ACE-5-Studie teilzunehmen, wird die Behandlung, die dem Patienten am Akershus Universitätskrankenhaus angeboten wird, nicht beeinflussen, und Patienten, die nicht an der Studie teilnehmen, erhalten die aktuelle Strategie/Standardversorgung.