阿克什胡斯心脏检查 (ACE) 5 研究 (ACE5)

背景 - 慢性冠脉综合征的病理生理学

心肌梗死是吸烟者死亡的首要原因。 本项目的基础框架在于能够在症状和临床事件发生前检测和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），其主要表现为冠状动脉疾病（CAD）。 这一点很重要，因为CAD可能是一种不稳定状态，冠状动脉急性闭塞会导致即刻心肌坏死，即急性心肌梗死。 吸烟是动脉粥样硬化斑块及后续症状性CAD的主要危险因素。 心肌梗死具有显著的死亡率，既在急性期，也因梗死后心力衰竭死亡率以及复发性心肌梗死而在后期发生。 多达1/5的心肌梗死患者以心源性猝死为首发症状。 因此，能够在导致症状的事件发生前（亚临床疾病阶段）检测CAD的策略是极为理想的。

背景 - 肺癌筛查计划与心血管疾病风险分层

肺癌筛查计划为筛查ASCVD高危人群提供了绝佳机会。 非增强、非心脏胸部CT是肺癌筛查的基石，所有肺癌筛查参与者均需进行此项检查。 通过这些CT扫描，研究者可以评估冠状动脉钙化（CAC），具有可接受的准确性，方法可以是使用四组视觉评分法或其他方法，如计算Agatston评分或序数视觉评分。 此外，由于心脏评估不需要造影剂，也无需心电图触发或心脏特定协议，因此CT扫描不会对参与者健康构成任何风险，也不会给执行肺癌筛查的医疗服务带来额外负担。 当前肺癌筛查CT扫描的辐射剂量为1.5-3 mSv，低于背景辐射水平。

Agatston评分、序数视觉评分和四组视觉评分法得出的CACS的临床价值已在多项研究中得到证实，研究者认为，我们筛查人群的特定特征将使得评估冠状动脉钙化对于在ACE 5研究人群中识别亚临床CAD特别有价值。 美国国家脂质协会以及2016年SCCT/STR指南也推荐对非增强非心脏胸部CT扫描进行冠状动脉钙化评分。 在普通人群中使用冠状动脉钙化筛查亚临床CAD的一个注意事项是，有极少数CACS=0的个体在随访期间仍会发生心血管事件。 虽然CAC=0被认为是最重要的阴性危险因素之一，但一项在肺癌筛查背景下使用非增强非心脏胸部CT扫描评估CAC的研究显示，高达10%的CAC=0扫描者经历了主要心脏事件。 因此，建议在非心脏胸部CT扫描中评估CAC时，CAC=0不应总是导致延迟或避免药物治疗。

传统的风险模型如SCORE 2也有局限性。 尽管在普通人群中校准良好以识别高危个体，但SCORE 2（及其他模型）无法在一个所有个体都符合中高危标准（10年随访期间心血管事件风险>7.5%）的组内区分个体受试者。 因此，在我们的肺癌筛查人群中，TIDL研究中年龄60-79岁和35包年烟草暴露的纳入标准将使ACE 5研究的大多数参与者被归类为未来心血管事件的中高危人群。 此外，根据同一年龄组的流行病学研究，研究者发现62%的中年个体被诊断为高血压（根据先前保守标准定义为血压≥140/90 mmHg），平均总胆固醇为5.5 mmol/L。 相应地，研究者认识到ACE 5研究中的大多数参与者将被归类为至少具有中危CVD风险，并且基于SCORE 2风险模型无法进行进一步区分。

检测和降低ASCVD危险因素的策略

使用视觉四组分类法识别亚临床CAD只有在能够降低受影响个体的危险因素状况时才会减少心血管事件。 多种生活方式和药物干预措施能有效减缓亚临床CVD的疾病进展。 吸烟是主要危险因素，TIDL研究中的所有参与者都被提供了参与戒烟计划的机会。 戒烟情况也将在ACE 5研究中进行随访。 ASCVD的其他危险因素包括高血压、致动脉粥样硬化脂质升高、2型糖尿病（T2DM）和缺乏身体活动。

研究者将告知随机分配到标准治疗组的参与者冠状动脉钙化的视觉四组分类结果和临床检查结果。 在参与者批准的前提下，研究者将向随机分配到标准治疗的参与者的医生提供此信息。 研究者将在致标准治疗组参与者及相关医生的信中包含关于指南指导的药物治疗目标的关键信息，这也是ACE 5研究的主要终点。 在对照组中，全科医生（GP）将决定降低危险因素的治疗和活动，这是挪威目前针对重度吸烟者的随访模式。

相比之下，对于干预组，本研究将测试医院为基础的、护士主导的随访模式，包括风险分层和危险因素干预。 此模式是瑞典心血管随访模式的复制，该模式为为期12个月的医院为基础（“infarkt mottagning”）、护士主导（“infarkt sjuksköterska”）的随访。 在瑞典模式中，个体通常在12个月的随访期间与护士会面2次，与医生会面1次。 此外，个体被告知在12个月期间联系医院获取所有药物处方。 对于所有随机分配到肺癌筛查加强计划的患者，研究团队将利用每个个体的危险因素，结合SCORE2和冠状动脉钙化，进行个体化多学科评估，以达成针对调脂和血糖调节治疗、降压治疗、戒烟和增加身体活动的预防措施建议。 在每次医院访视时，都会严格监测指南指导的药物治疗（GDMT）的主要预防目标。 如果未达到GDMT目标，护士将联系医生并加强治疗。 医护人员还会与患者/参与者讨论可能影响治疗依从性的症状、副作用和其他问题。

瑞典模式已被证明对于增加达到最佳GDMT的个体数量至关重要，包括报告心肌梗死后1年，50%的吸烟者已戒烟，77%达到血压目标，60%达到胆固醇目标。 相比之下，挪威患者中只有不到30%在心肌梗死后达到最佳GDMT。 然而，瑞典的随访模式是否也能移植到肺癌筛查计划中，以及该模式是否能比强大的全科医生为基础的医疗系统提供更优的结果，目前尚不清楚。

研究依据

具有大量吸烟史的个体，其过早死亡风险比年龄和性别匹配的同龄人高2至3倍。 历史数据表明，55%的重度吸烟者将死于动脉粥样硬化性心血管疾病（CVD），而约5%将死于肺癌。 目前全球正在实施肺癌筛查计划，而尚未开发出针对CVD的筛查计划。 因此，利用肺癌筛查计划作为早期检测重度吸烟者亚临床ASCVD的基础，并实施具有成本效益的风险降低系统，应具有临床相关性。

ACE 5研究背后的研究团队隶属于挪威肺癌筛查实施研究（“Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]”）背后的研究团队。 TIDL研究的纳入标准包括年龄60-79岁和35包年烟草暴露。 该纳入标准将使大多数参与者在未来十年被归类为至少具有中危CVD风险。 由于在常规肺癌筛查期间获取的非增强、非心脏胸部CT图像可以直接评估动脉粥样硬化性心血管负担，因此假设对当前肺癌筛查计划的补充将同时降低CVD风险。 简而言之，ACE 5研究将邀请1000名重度吸烟者进行基线特征评估，包括血液采样。 在初步检查、计算SCORE 2和CAC视觉四组分类后，研究将随机分配（A）50%的参与者到干预组，接受医院为基础、护士主导的随访，以及（B）50%的参与者到对照组。

研究目标

TIDL研究对1000名参与者进行了非增强、非心脏胸部CT检查，ACE 5研究应能在每组纳入约500名参与者。 只有具有12个月后完整随访数据的参与者才有资格纳入主要终点分析，预计第二次访视时还会有额外5-10%的退出率。 预计每组具有主要终点完整数据的参与者总数约为450名。

主要终点

旨在确定与当前策略/标准治疗相比，针对具有重度吸烟史的个体的肺癌筛查加强计划是否能改善心血管风险状况，定义为达到治疗目标或针对吸烟、血脂浓度、血压和HbA1c启动了新的GDMT。

研究人群 ACE 5研究将最多纳入1000名符合所有纳入标准且无排除标准的参与者。 只有已同意参与挪威肺癌筛查试点实施研究（“Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]”）的参与者才有资格纳入ACE 5研究，因为这些个体拥有来自肺癌筛查研究的非增强、非心脏胸部CT图像。

所有患者都将被充分告知研究的各个方面，研究团队将从所有研究参与者处收集知情书面同意。 无论何时，应参与者要求且数据尚未包含在出版物中，研究中收集的与该特定参与者相关的所有数据将被终止使用。

无论研究中的随机分组状态如何，对我们研究参与者的诊断测试将没有任何限制。 患者决定参与ACE 5研究不会影响其在Akershus大学医院接受的治疗，未参与研究的患者将接受当前策略/标准治疗。