Akershus Cardiac Examination (ACE) 5-studien (ACE5)

Bakgrund - Patofysiologin för kroniskt koronart syndrom

Hjärtinfarkt är den vanligaste dödsorsaken bland rökare. En underliggande ramverk i samband med detta projekt är potentialen att upptäcka och behandla aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (ASCVD), som främst manifesteras som kranskärlssjukdom (CAD), innan symtom och kliniska händelser utvecklas. Detta är viktigt eftersom CAD kan vara ett instabilt tillstånd där akut ocklusion av kranskärlen leder till omedelbar myokardnekros, vilket kallas akut hjärtinfarkt. Rökning är en huvudsaklig riskfaktor för aterosklerotiska plack och senare symptomatisk CAD. Hjärtinfarkt har betydande dödlighet, både i den akuta fasen och senare på grund av postinfarkt hjärtsvikt samt återkommande hjärtinfarkt. Så många som 1/5 av alla patienter som får en hjärtinfarkt upplever plötslig hjärtdöd som sitt första symptom. Strategier som kan upptäcka CAD innan händelser som leder till symtom (subklinisk sjukdom) är därför mycket önskvärda.

Bakgrund - Lungcancerscreeningprogram och riskstratifiering för CVD

Lungcancerscreeningprogram representerar en utmärkt möjlighet att screena högriskindivider för ASCVD. Icke-kontrastförstärkt, icke-kardiell bröst-CT är hörnstenen i lungcancerscreening och utförs på alla lungcancerscreeningdeltagare. Med dessa CT-undersökningar kan forskarna bedöma kranskärlskalcifiering (CAC) med acceptabel noggrannhet, antingen genom att använda den fyragruppsvisuella poängen eller annan metod, som att beräkna Agatston-poäng eller ordinala visuella poäng. Dessutom, eftersom kontrastmedel inte krävs för den kardiella bedömningen och det inte finns något behov av EKG-utlösning eller kardiella specifika protokoll, kommer CT-undersökningarna inte att representera någon risk för deltagarnas hälsa eller belasta hälso- och sjukvården som utför lungcancerscreening ytterligare. Strålning från nuvarande CT-undersökningar för lungcancerscreening är 1,5-3 mSv, vilket är under bakgrundsstrålningen.

Det kliniska värdet av CACS med både Agatston, ordinala visuella poäng och den fyragruppsvisuella poängen har demonstrerats i flera studier, och forskarna tror att specifika egenskaper hos vår screeningpopulation kommer att göra bedömningen av kranskärlskalcifiering särskilt värdefull för att identifiera subklinisk CAD i ACE 5-studiepopulationen. Bedömning av CAC rekommenderas också av National Lipid Association och 2016 SCCT/STR-riktlinjerna för kranskärlskalkpoängsättning på icke-kontrastförstärkta icke-kardiella bröst-CT-undersökningar. En varning med att använda kranskärlskalcifiering för att screena för subklinisk CAD i allmänbefolkningen har varit ett mycket litet antal individer med CACS=0 som fortfarande upplever kardiovaskulära händelser under uppföljning. Medan CAC=0 anses vara den viktigaste negativa riskfaktorn, visar en studie av CAC i lungcancerscreeningssammanhang med icke-kontrastförstärkta icke-kardiella bröst-CT-undersökningar att upp till 10% av undersökningarna med CAC=0 upplevde en större kardiell händelse. Därför föreslås att när CAC bedöms på icke-kardiella bröst-CT-undersökningar, bör CAC=0 inte alltid leda till fördröjd eller undvikande av farmakoterapier.

Traditionella riskmodeller som SCORE 2 har också begränsningar. Även om de är utmärkt kalibrerade i allmänbefolkningen för att identifiera högriskindivider, kan SCORE 2 (och andra modeller) inte separera enskilda individer i en grupp där alla uppfyllde kriterierna för intermediär till hög risk (>7,5% risk för kardiovaskulär händelse över 10-årsuppföljning). Därför kommer inklusionskriterierna för ålder 60-79 år och 35 packyears tobaksexponering i TIDL-studien att göra att de flesta deltagarna i ACE 5-studien klassificeras som intermediär till hög risk för framtida kardiovaskulär händelse. Dessutom, från epidemiologiska studier i samma åldersgrupp, fann forskarna att 62% av medelålders individer hade en diagnos av hypertoni (definierad enligt tidigare, konservativa kriterier med blodtryck ≥140/90 mmHg) och medeltotal kolesterol var 5,5 mmol/L12. Följaktligen erkänner forskarna att de flesta deltagarna i ACE 5-studien kommer att klassificeras som minst intermediär risk för CVD, och att ingen ytterligare separation är möjlig baserat på SCORE 2-riskmodellen.

Strategier för att upptäcka och minska riskfaktorer för ASCVD

Att identifiera subklinisk CAD med den visuella fyragruppsindelningen kommer bara att minska kardiovaskulära händelser om man kan minska riskfaktorprofilen hos drabbade individer. Flera livsstils- och farmakologiska interventioner är effektiva för att minska sjukdomsprogression i subklinisk CVD. Rökning är en huvudsaklig riskfaktor och alla deltagare i TIDL har erbjudits deltagande i ett rökavvänjningsprogram. Rökavvänjning kommer också att följas upp i ACE 5-studien. Ytterligare riskfaktorer för ASCVD inkluderar hypertoni, förhöjda aterogena lipider, typ 2-diabetes mellitus (T2DM) och fysisk inaktivitet.

Forskarna kommer att informera deltagare randomiserade till standardvårdsgruppen om resultaten från den visuella fyragruppsindelningen av kranskärlskalcifiering och den kliniska undersökningen. Forskarna kommer att tillhandahålla denna information till läkaren för deltagarna randomiserade till standardvård, förutsatt att detta godkänns av deltagaren. Forskarna kommer att inkludera nyckelinformation om riktlinjestyrda medicinska mål, vilket också är primära slutpunkten i ACE 5-studien, i brevet till deltagarna och relevanta läkare i standardvårdsgruppen. I kontrollgruppen kommer allmänläkaren (GP) att bestämma behandling och åtgärder för att minska riskfaktorer, vilket är den nuvarande modellen för uppföljning av tungrökare i Norge.

Däremot, för interventionsgruppen kommer studien att testa sjukhusbaserad, sjuksköterskeledd uppföljning, inklusive riskstratifiering och riskfaktorintervention. Denna modell är en kopia av den svenska modellen för kardiovaskulär uppföljning som är en 12-månaders sjukhusbaserad ("infarktmottagning"), sjuksköterskeledd ("infarktsjuksköterska") uppföljning. I den svenska modellen träffar individer normalt sjuksköterska x 2 och läkare x 1 under 12 månaders uppföljning. Dessutom informeras individer om att kontakta sjukhuset för alla farmakologiska recept under 12-månadersperioden. För alla patienter randomiserade till Lung Cancer Screening Plus Program kommer forskningsteamet att utföra en individuell multidisciplinär bedömning med hjälp av varje individs riskfaktorer tillsammans med SCORE2 och kranskärlskalcifiering för att nå en rekommendation för förebyggande åtgärder riktade mot lipid- och blodsockermodifierande terapi, antihypertensiv terapi, rökavvänjning och ökad fysisk aktivitet. Vid varje sjukhusbesök kontrolleras nära övervakning av större förebyggande mål för riktlinjestyrd medicinsk terapi (GDMT). Sjuksköterskan kommer att kontakta läkaren om GDMT-målen inte uppnås och terapin kommer att intensifieras. Hälso- och sjukvårdspersonal pratar också med patienter/deltagare om symtom, biverkningar och andra frågor som kan påverka behandlingsföljsamheten.

Den svenska modellen har visat sig vara viktig för att öka antalet individer med optimal GDMT, inklusive rapportering 1 år efter hjärtinfarkt att 50% av rökarna har slutat röka, 77% har uppnått blodtrycksmålet och 60% har uppnått kolesterolmålet. Däremot har mindre än 30% av norska patienter optimal GDMT efter hjärtinfarkt. Ändå är det för närvarande inte känt om den svenska uppföljningsmodellen också kan överföras till ett lungcancerscreeningprogram, och om denna modell ger överlägsna resultat jämfört med ett starkt GP-baserat hälso- och sjukvårdssystem.

Rationale för studien

Individer med omfattande rökhistorik har 2- till 3-faldigt ökad risk att dö i förtid jämfört med ålder- och könsmatchade jämnåriga. Historiska data indikerar att 55% av tungrökare kommer att dö av aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (CVD), medan cirka 5% kommer att dö av lungcancer. Lungcancerscreeningprogram implementeras för närvarande över hela världen, medan inget screeningprogram har utvecklats för CVD. Att använda lungcancerscreeningprogram som grund för tidig upptäckt av subklinisk ASCVD hos tungrökare och att implementera kostnadseffektiva system för riskreducering bör därför vara kliniskt relevant.

Forskningsgruppen bakom ACE 5-studien är anknuten till studieteamet bakom implementeringsstudien av lungcancerscreening i Norge ("Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]"). Inklusionskriterier för TIDL-studien inkluderar ålder 60-79 år och 35 packyears tobaksexponering. Inklusionskriterierna kommer att kategorisera de flesta deltagare som minst intermediär risk för CVD under det kommande decenniet. Eftersom icke-kontrastförstärkta, icke-kardiella bröst-CT-bilder, erhållna under regelbunden lungcancerscreening, direkt kan bedöma aterosklerotisk kardiovaskulär belastning, är hypotesen att tillägg till nuvarande lungcancerscreeningprogram samtidigt kommer att minska CVD-risk. Kort sagt kommer ACE 5-studien att bjuda in 1000 tungrökare till baslinjekarakterisering, inklusive blodprovstagning. Efter initial undersökning, beräkning av SCORE 2 och visuell fyragruppsindelning av CAC, kommer studien att randomisera (A) 50% av deltagarna till interventionsgruppen med sjukhusbaserad, sjuksköterskeledd uppföljning och (B) 50% av deltagarna till kontrollgruppen.

Studieobjektiv

TIDL-studien har undersökningar av 1000 deltagare med icke-kontrastförstärkta, icke-kardiella bröst-CT och ACE 5-studien bör kunna inkludera cirka 500 deltagare i varje grupp. Endast deltagare med kompletta uppföljningsdata efter 12 månader är berättigade till den primära slutpunkten, och ytterligare 5-10% bortfall för det andra besöket förväntas. Det totala antalet deltagare i varje grupp med kompletta data för den primära slutpunkten förväntas vara cirka 450.

Primär slutpunkt

Att fastställa om ett Lung Cancer Screening Plus Program hos individer med tung rökhistorik förbättrar kardiovaskulär riskprofil, definierad som att uppnå behandlingsmål eller påbörjad ny GDMT för rökning, lipidkoncentrationer, blodtryck och HbA1c, jämfört med nuvarande strategi/standardvård.

Studiepopulation ACE 5-studien kommer att rekrytera maximalt 1000 deltagare som uppfyller alla inklusionskriterier och inga exklusionskriterier. Endast deltagare som redan har samtyckt till att delta i pilotimplementeringsstudien för lungcancerscreening i Norge ("Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]") är berättigade till inklusion i ACE 5-studien eftersom dessa individer har icke-kontrastförstärkta, icke-kardiella bröst-CT-bilder tillgängliga från lungcancerscreeningstudien.

Alla patienter kommer att ingående informeras om alla aspekter av studien och studieteamet kommer att samla in informerat, skriftligt samtycke från alla studiedeltagare. Oavsett tidpunkt, på begäran av deltagaren och inte redan inkluderad i en publikation, kommer alla data som samlats in i studien relaterade till den specifika deltagaren att avslutas.

Det kommer inte att finnas några begränsningar för den diagnostiska testningen av våra studiedeltagare, oavsett randomiseringsstatus i studien. Patientens beslut att delta i ACE 5-studien kommer inte att påverka behandling som erbjuds patienten vid Akershus universitetssjukhus och patienter som inte deltar i studien kommer att få nuvarande strategi/standardvård.