Akershus Hartonderzoek (ACE) 5 Studie (ACE5)

Achtergrond - De pathofysiologie van chronisch coronair syndroom

Myocardinfarct is de nummer 1 doodsoorzaak onder rokers. Een onderliggend kader gerelateerd aan dit project is de mogelijkheid om atherosclerotische hart- en vaatziekten (ASCVD), die zich voornamelijk manifesteert als coronaire hartziekte (CAD), op te sporen en te behandelen voordat symptomen en klinische gebeurtenissen zich ontwikkelen. Dit is belangrijk omdat CAD een onstabiele aandoening kan zijn waarbij acute occlusie van kransslagaders leidt tot onmiddellijke myocardnecrose, wat wordt aangeduid als acuut myocardinfarct. Roken is een belangrijke risicofactor voor atherosclerotische plaques en later symptomatische CAD. Myocardinfarct heeft aanzienlijke mortaliteit, zowel in de acute fase als later door post-infarct hartfalen mortaliteit en recidiverend myocardinfarct. Zoveel als 1/5 van alle patiënten met een myocardinfarct ervaart plotselinge hartdood als hun eerste symptoom. Strategieën die CAD kunnen detecteren vóór gebeurtenissen die tot symptomen leiden (subklinische ziekte) zijn daarom zeer wenselijk.

Achtergrond - Longkankerscreeningsprogramma's en risicostratificatie voor CVD

Longkankerscreeningsprogramma's vormen een uitstekende gelegenheid om hoogrisico-individuen te screenen op ASCVD. Niet-contrast, niet-cardiale thorax CT is de hoeksteen van longkankerscreening en wordt uitgevoerd bij alle deelnemers aan longkankerscreening. Met deze CT-scans kunnen de onderzoekers coronaire arterie calcificatie (CAC) met aanvaardbare nauwkeurigheid beoordelen, hetzij door gebruik te maken van de viergroepen visuele score of andere methoden, zoals het berekenen van de Agatston-score of ordinale visuele scores. Bovendien, aangezien contrastmiddelen niet vereist zijn voor de cardiale beoordeling en er geen behoefte is aan ECG-triggering of cardiale specifieke protocollen, zullen de CT-scans geen enkel risico vormen voor de gezondheid van de deelnemer of extra druk leggen op gezondheidsdiensten die longkankerscreening uitvoeren. Straling van huidige CT-scans voor longkankerscreening is 1,5-3 mSv, wat onder de achtergrondstraling ligt.

De klinische waarde van CACS door zowel Agatston, ordinale visuele scores als de viergroepen visuele score is aangetoond in verschillende studies, en de onderzoekers geloven dat specifieke kenmerken van onze screeningspopulatie het beoordelen van coronaire arterie calcificatie bijzonder waardevol zullen maken voor het identificeren van subklinische CAD in de ACE 5 Studie populatie. Beoordeling van CAC wordt ook aanbevolen door de National Lipid Association en de 2016 SCCT/STR richtlijnen voor coronaire arterie calcificatie scoring van niet-contrast niet-cardiale thorax CT-scans. Een kanttekening bij het gebruik van coronaire arterie calcificatie om te screenen op subklinische CAD in de algemene populatie is het zeer kleine aantal individuen met CACS=0 die toch cardiovasculaire gebeurtenissen ervaren tijdens follow-up. Hoewel CAC=0 wordt beschouwd als de belangrijkste negatieve risicofactor, toont een studie van CAC in de longkankerscreening setting met niet-contrast niet-cardiale thorax CT-scans aan dat tot 10% van de scans met CAC=0 een belangrijke cardiale gebeurtenis ervaart. Daarom wordt gesuggereerd dat wanneer CAC wordt beoordeeld in niet-cardiale thorax CT-scans, CAC=0 niet altijd moet leiden tot uitgestelde of vermijding van farmacotherapieën.

Traditionele risicomodellen zoals SCORE 2 hebben ook beperkingen. Hoewel uitstekend gekalibreerd in de algemene populatie om hoogrisico-individuen te identificeren, kan SCORE 2 (en andere modellen) individuele proefpersonen niet scheiden in een groep waar allemaal voldeden aan de criteria van intermediair tot hoog risico (>7,5% risico op cardiovasculaire gebeurtenis over 10-jaar follow-up). Daarom zullen in onze longkankerscreening populatie de inclusiecriteria van leeftijd 60-79 jaar en 35 pakjaren tabaksexpositie in de TIDL Studie de meeste deelnemers in de ACE 5 Studie classificeren als intermediair tot hoog risico voor toekomstige cardiovasculaire gebeurtenis. Bovendien, uit epidemiologische studies in dezelfde leeftijdsgroep, vonden de onderzoekers dat 62% van de middelbare individuen een diagnose van hypertensie had (gedefinieerd volgens eerdere, conservatieve criteria met bloeddruk ≥140/90 mmHg) en het gemiddelde totaal cholesterol was 5,5 mmol/L12. Dienovereenkomstig erkennen de onderzoekers dat de meeste deelnemers in de ACE 5 Studie zullen worden geclassificeerd als ten minste intermediair risico voor CVD, en dat verdere scheiding niet mogelijk is op basis van het SCORE 2 risicomodel.

Strategieën om risicofactoren voor ASCVD op te sporen en te verminderen

Identificeren van subklinische CAD met de visuele viergroepen classificatie zal alleen cardiovasculaire gebeurtenissen verminderen als men in staat is het risicofactorprofiel te verminderen in getroffen individuen. Verschillende levensstijl- en farmacologische interventies zijn efficiënt om ziekteprogressie in subklinische CVD te verminderen. Roken is een belangrijke risicofactor en alle deelnemers in TIDL is deelname aan een stoppen-met-roken programma aangeboden. Stoppen met roken zal ook worden opgevolgd in de ACE 5 Studie. Aanvullende risicofactoren voor ASCVD omvatten hypertensie, verhoogde atherogene lipiden, type 2 diabetes mellitus (T2DM), en lichamelijke inactiviteit.

De onderzoekers zullen deelnemers die gerandomiseerd zijn naar de standaardzorggroep informeren over de resultaten van de visuele viergroepen classificatie van coronaire arterie calcificatie en het klinisch onderzoek. De onderzoekers zullen deze informatie verstrekken aan de arts van de deelnemers die gerandomiseerd zijn naar standaardzorg, op voorwaarde dat dit is goedgekeurd door de deelnemer. De onderzoekers zullen belangrijke informatie over richtlijn-gerichte medische doelen, wat ook het primaire eindpunt is van de ACE 5 Studie, opnemen in de brief aan de deelnemers en relevante artsen in de standaardzorggroep. In de controlegroep zal de huisarts (GP) behandeling en activiteiten bepalen om risicofactoren te verminderen, wat het huidige model is voor follow-up van zware rokers in Noorwegen.

Daarentegen, voor de interventiegroep zal de studie ziekenhuisgebaseerde, verpleegkundige follow-up testen, inclusief risicostratificatie en risicofactor interventie. Dit model is een kopie van het Zweedse model voor cardiovasculaire follow-up wat een 12-maanden ziekenhuisgebaseerde ("infarkt mottagning), verpleegkundige ("infarkt sjuksköterska") follow-up is. In het Zweedse model ontmoeten individuen normaal gesproken verpleegkundige x 2 en arts x 1 tijdens 12-maanden follow-up. Daarnaast worden individuen geïnformeerd om contact op te nemen met het ziekenhuis voor alle farmacologische voorschriften tijdens de 12-maanden periode. Voor alle patiënten die gerandomiseerd zijn naar het Longkankerscreening Plus Programma, zal het onderzoeksteam een individuele multidisciplinaire beoordeling uitvoeren met gebruik van de risicofactoren van elk individu samen met SCORE2 en coronaire arterie calcificatie om een aanbeveling te bereiken voor preventieve maatregelen gericht op lipiden- en bloedsuikermodificerende therapie, antihypertensieve therapie, stoppen met roken, en verhoogde lichamelijke activiteit. Bij elk ziekenhuisbezoek wordt nauwlettend toezicht gehouden op belangrijke preventiedoelen voor richtlijn-gerichte medische therapie (GDMT). De verpleegkundige zal contact opnemen met de arts als GDMT doelen niet worden gehaald en therapie zal worden geïntensiveerd. Gezondheidspersoneel praat ook met patiënten/deelnemers over symptomen, bijwerkingen, en andere vragen die therapietrouw kunnen beïnvloeden.

Het Zweedse model heeft bewezen belangrijk te zijn om het aantal individuen met optimale GDMT te verhogen, inclusief rapportage 1 jaar na myocardinfarct dat 50% van de rokers is gestopt met roken, 77% het bloeddrukdoel heeft bereikt, en 60% het cholesterol doel heeft bereikt. Daarentegen hebben minder dan 30% van de Noorse patiënten optimale GDMT na myocardinfarct. Toch is het momenteel niet bekend of het Zweedse model voor follow-up ook kan worden overgedragen naar een longkankerscreeningsprogramma, en of dit model superieure resultaten oplevert ten opzichte van een sterk huisartsgebaseerd gezondheidssysteem.

Rationale voor de Studie

Individuen met uitgebreide rookgeschiedenis hebben 2- tot 3-voudig verhoogd risico op vroegtijdig overlijden vergeleken met leeftijds- en geslachtsgematchte peers. Historische gegevens geven aan dat 55% van zware rokers zal overlijden aan atherosclerotische hart- en vaatziekten (CVD), terwijl ongeveer 5% zal overlijden aan longkanker. Longkankerscreeningsprogramma's worden momenteel wereldwijd geïmplementeerd, terwijl geen screeningsprogramma is ontwikkeld voor CVD. Om longkankerscreeningsprogramma's te gebruiken als basis voor vroege detectie van subklinische ASCVD in zware rokers en om kostenefficiënte systemen voor risicoreductie te implementeren, zou daarom klinisch relevant moeten zijn.

De onderzoeksgroep achter de ACE 5 Studie is verbonden met het studieteam achter de implementatiestudie van longkankerscreening in Noorwegen ("Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]"). Inclusiecriteria voor de TIDL Studie omvatten leeftijd 60-79 jaar en 35 pakjaren tabaksexpositie. De inclusiecriteria zullen de meeste deelnemers categoriseren als ten minste intermediair risico voor CVD gedurende het volgende decennium. Aangezien niet-contrast, niet-cardiale thorax CT-beelden, verkregen tijdens reguliere longkankerscreening, direct atherosclerotische cardiovasculaire belasting kunnen beoordelen, wordt gehypothetiseerd dat toevoegingen aan huidige longkankerscreeningsprogramma's tegelijkertijd CVD risico zullen verminderen. Kort samengevat, de ACE 5 Studie zal 1000 zware rokers uitnodigen voor baseline karakterisering, inclusief bloedafname. Na initieel onderzoek, berekening van SCORE 2 en visuele viergroepen classificatie van CAC, zal de studie randomiseren (A) 50% van de deelnemers naar de interventiegroep met ziekenhuisgebaseerde, verpleegkundige follow-up en (B) 50% van de deelnemers naar de controlegroep.

Studiedoelstellingen

De TIDL Studie heeft onderzoeken van 1000 deelnemers met niet-contrast, niet-cardiale thorax CT en de ACE 5 Studie zou ongeveer 500 deelnemers in elke groep moeten kunnen includeren. Alleen deelnemers met complete follow-up gegevens na 12 maanden komen in aanmerking voor het primaire eindpunt, en een extra 5-10% uitval voor het tweede bezoek is te verwachten. Het totale aantal deelnemers in elke groep met complete gegevens voor het primaire eindpunt wordt verwacht rond de 450 te zijn.

Primair eindpunt

Om te bepalen of een Longkankerscreening Plus Programma in individuen met zware rookgeschiedenis het cardiovasculaire risicoprofiel verbetert, gedefinieerd als het bereiken van behandeldoelen of gestart met nieuwe GDMT voor roken, lipidenconcentraties, bloeddruk, en HbA1c, vergeleken met de huidige strategie/standaardzorg.

Studiepopulatie De ACE 5 Studie zal maximaal 1000 deelnemers inschrijven die voldoen aan alle inclusiecriteria en geen exclusiecriteria. Alleen deelnemers die al hebben ingestemd met deelname aan de pilot implementatiestudie voor longkankerscreening in Noorwegen ("Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]") komen in aanmerking voor inclusie in de ACE 5 Studie aangezien deze individuen niet-contrast, niet-cardiale thorax CT-beelden beschikbaar hebben uit de longkankerscreening studie.

Alle patiënten zullen grondig worden geïnformeerd over alle aspecten van de studie en het studieteam zal geïnformeerde, schriftelijke toestemming verzamelen van alle studiedeelnemers. Ongeacht het tijdstip, op verzoek van de deelnemer en nog niet opgenomen in een publicatie, zullen alle in de studie verzamelde gegevens met betrekking tot de specifieke deelnemer worden beëindigd.

Er zullen geen beperkingen zijn voor de diagnostische testen van onze studiedeelnemers, ongeacht randomisatiestatus in de studie. De beslissing van de patiënt om deel te nemen aan de ACE 5 Studie zal de behandeling die wordt aangeboden aan de patiënt in Akershus Universitair Ziekenhuis niet beïnvloeden en patiënten die niet deelnemen aan de studie zullen huidige strategie/standaardzorg ontvangen.