Akershus Cardiac Examination (ACE) 5 Study (ACE5)

Pozadí – Patofyziologie chronického koronárního syndromu

Infarkt myokardu je hlavní příčinou úmrtí u kuřáků. Základním rámcem souvisejícím s tímto projektem je možnost detekovat a léčit aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (ASCVD), které se primárně projevuje jako ischemická choroba srdeční (CAD), ještě před rozvojem příznaků a klinických událostí. To je důležité, protože CAD může být nestabilní stav, při kterém akutní okluze koronárních tepen vede k okamžité nekróze myokardu, což se označuje jako akutní infarkt myokardu. Kouření je hlavním rizikovým faktorem pro aterosklerotické pláty a pozdější symptomatickou CAD. Infarkt myokardu má významnou mortalitu, a to jak v akutní fázi, tak později v důsledku mortality na selhání srdce po infarktu a také opakovaného infarktu myokardu. Až 1/5 všech pacientů s infarktem myokardu zažije náhlou srdeční smrt jako svůj první příznak. Strategie, které dokážou detekovat CAD před událostmi vedoucími k příznakům (subklinické onemocnění), jsou proto velmi žádoucí.

Pozadí – Programy screeningu rakoviny plic a stratifikace rizika pro KVO

Programy screeningu rakoviny plic představují vynikající příležitost pro screening vysoce rizikových jedinců na ASCVD. Nekontrastní, nekardiální hrudní CT je základem screeningu rakoviny plic a provádí se u všech účastníků screeningu rakoviny plic. Pomocí těchto CT snímků mohou vyšetřovatelé posoudit kalcifikaci koronárních tepen (CAC) s přijatelnou přesností, a to buď pomocí čtyřskupinového vizuálního skóre, nebo jiné metody, jako je výpočet Agatstonova skóre nebo ordinálního vizuálního skóre. Navíc, protože pro kardiologické hodnocení nejsou nutné kontrastní látky a není třeba EKG trigerování ani specifických kardiologických protokolů, CT vyšetření nepředstavují žádné riziko pro zdraví účastníků ani nepředstavují další zátěž pro zdravotnické služby provádějící screening rakoviny plic. Ozáření z aktuálních CT vyšetření pro screening rakoviny plic je 1,5–3 mSv, což je pod úrovní přirozeného pozadí.

Klinická hodnota CACS pomocí Agatstonova skóre, ordinálního vizuálního skóre a čtyřskopupinového vizuálního skóre byla prokázána v několika studiích a vyšetřovatelé věří, že specifické charakteristiky naší screeningové populace učiní hodnocení kalcifikace koronárních tepen obzvláště cenným pro identifikaci subklinické CAD v populaci studie ACE 5. Hodnocení CAC je také doporučováno Národní lipidovou asociací a směrnicemi SCCT/STR z roku 2016 pro skórování koronárního vápníku na nekontrastních nekardiálních hrudních CT snímcích. Jedním úskalím použití kalcifikace koronárních tepen pro screening subklinické CAD v běžné populaci je velmi malý počet jedinců s CACS=0, kteří během sledování stále zažijí kardiovaskulární události. Zatímco CAC=0 je považováno za nejdůležitější negativní rizikový faktor, studie CAC v prostředí screeningu rakoviny plic s nekontrastními nekardiálními hrudními CT snímky ukazuje, že až 10 % snímků s CAC=0 zažilo závažnou kardiální událost. Proto se navrhuje, že když je CAC hodnocen na nekardiálních hrudních CT snímcích, CAC=0 by nemělo vždy vést k odložení nebo vyhnutí se farmakoterapii.

Tradiční rizikové modely jako SCORE 2 mají také omezení. Ačkoli jsou v obecné populaci výborně kalibrovány pro identifikaci vysoce rizikových jedinců, SCORE 2 (a další modely) nedokáže oddělit jednotlivé subjekty ve skupině, kde všichni splňují kritéria středního až vysokého rizika (>7,5 % riziko kardiovaskulární události během 10letého sledování). Proto v naší populaci screeningu rakoviny plic zařazovací kritéria věku 60–79 let a 35 balíčkoroků expozice tabáku ve studii TIDL zařadí většinu účastníků studie ACE 5 do kategorie středního až vysokého rizika budoucí kardiovaskulární události. Navíc z epidemiologických studií ve stejné věkové skupině vyšetřovatelé zjistili, že 62 % osob středního věku má diagnózu hypertenze (definovanou podle předchozích, konzervativních kritérií s krevním tlakem ≥140/90 mmHg) a průměrný celkový cholesterol byl 5,5 mmol/l. V souladu s tím vyšetřovatelé uznávají, že většina účastníků studie ACE 5 bude klasifikována jako alespoň středně riziková pro KVO a že na základě rizikového modelu SCORE 2 není možná další separace.

Strategie pro detekci a snížení rizikových faktorů pro ASCVD

Identifikace subklinické CAD pomocí vizuální čtyřskupinové klasifikace sníží kardiovaskulární události pouze tehdy, pokud je možné snížit rizikový profil u postižených jedinců. Několik intervencí v oblasti životního stylu a farmakologických intervencí je účinných pro snížení progrese onemocnění u subklinického KVO. Kouření je hlavním rizikovým faktorem a všem účastníkům TIDL byla nabídnuta účast v programu odvykání kouření. Odvykání kouření bude sledováno také ve studii ACE 5. Další rizikové faktory pro ASCVD zahrnují hypertenzi, zvýšené aterogenní lipidy, diabetes mellitus 2. typu (T2DM) a fyzickou neaktivitu.

Vyšetřovatelé budou informovat účastníky randomizované do skupiny standardní péče o výsledcích vizuální čtyřskupinové klasifikace kalcifikace koronárních tepen a klinického vyšetření. Vyšetřovatelé poskytnou tyto informace lékaři účastníků randomizovaných do standardní péče, pokud to účastník schválí. Vyšetřovatelé zahrnou klíčové informace o cílech léčby podle směrnic, což je také primární cíl studie ACE 5, do dopisu účastníkům a příslušným lékařům ve skupině standardní péče. V kontrolní skupině bude praktický lékař (GP) rozhodovat o léčbě a aktivitách ke snížení rizikových faktorů, což je současný model sledování silných kuřáků v Norsku.

Naopak pro intervenční skupinu studie otestuje nemocniční, sestrou vedené sledování, včetně stratifikace rizika a intervence rizikových faktorů. Tento model je kopií švédského modelu pro kardiovaskulární sledování, což je 12měsíční nemocniční („infarkt mottagning“), sestrou vedené („infarkt sjuksköterska“) sledování. Ve švédském modelu se jedinci obvykle setkávají sestrou 2x a lékařem 1x během 12měsíčního sledování. Navíc jsou jedinci informováni, aby se na nemocnici obraceli pro všechna farmakologická předepsání během 12měsíčního období. Pro všechny pacienty randomizované do programu Lung Cancer Screening Plus provede výzkumný tým individuální multidisciplinární hodnocení pomocí rizikových faktorů každého jedince spolu s SCORE2 a kalcifikací koronárních tepen, aby dosáhl doporučení preventivních opatření zaměřených na terapii modifikující lipidy a hladinu cukru v krvi, antihypertenzní terapii, odvykání kouření a zvýšenou fyzickou aktivitu. Při každé návštěvě v nemocnici je kontrolováno důkladné monitorování hlavních preventivních cílů pro terapii podle směrnic (GDMT). Sestra kontaktuje lékaře, pokud nejsou splněny cíle GDMT, a terapie bude intenzivována. Zdravotnický personál také hovoří s pacienty/účastníky o příznacích, vedlejších účincích a dalších otázkách, které mohou ovlivnit adherenci k léčbě.

Švédský model se ukázal jako důležitý pro zvýšení počtu jedinců s optimální GDMT, včetně hlášení 1 rok po infarktu myokardu, že 50 % kuřáků přestalo kouřit, 77 % dosáhlo cílového krevního tlaku a 60 % dosáhlo cílové hladiny cholesterolu. Naopak méně než 30 % norských pacientů má optimální GDMT po infarktu myokardu. Přesto není známo, zda lze švédský model sledování přenést také do programu screeningu rakoviny plic a zda tento model poskytuje lepší výsledky než silný systém zdravotní péče založený na praktických lékařích.

Odůvodnění studie

Jedinci s rozsáhlou kuřáckou anamnézou mají 2–3krát zvýšené riziko předčasného úmrtí ve srovnání s vrstevníky stejného věku a pohlaví. Historická data ukazují, že 55 % silných kuřáků zemře na aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (KVO), zatímco přibližně 5 % zemře na rakovinu plic. Programy screeningu rakoviny plic jsou v současné době zaváděny po celém světě, zatímco žádný screeningový program nebyl vyvinut pro KVO. Využití programů screeningu rakoviny plic jako základu pro časnou detekci subklinického ASCVD u silných kuřáků a implementace nákladově efektivních systémů pro snížení rizika by proto mělo být klinicky relevantní.

Výzkumná skupina stojící za studií ACE 5 je spojena se studijním týmem za implementační studií screeningu rakoviny plic v Norsku („Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]“). Zařazovací kritéria pro studii TIDL zahrnují věk 60–79 let a 35 balíčkoroků expozice tabáku. Zařazovací kritéria zařadí většinu účastníků do kategorie alespoň středního rizika pro KVO během příští dekády. Protože nekontrastní, nekardiální hrudní CT snímky, pořízené během pravidelného screeningu rakoviny plic, mohou přímo posoudit aterosklerotické kardiovaskulární zatížení, hypotetizuje se, že doplnění současných programů screeningu rakoviny plic současně sníží riziko KVO. Stručně řečeno, studie ACE 5 pozve 1000 silných kuřáků k základní charakterizaci, včetně odběru krve. Po počátečním vyšetření, výpočtu SCORE 2 a vizuální čtyřskupinové klasifikaci CAC, studie randomizuje (A) 50 % účastníků do intervenční skupiny s nemocničním, sestrou vedeným sledováním a (B) 50 % účastníků do kontrolní skupiny.

Cíle studie

Studie TIDL zahrnuje vyšetření 1000 účastníků nekontrastními nekardiálními hrudními CT a studie ACE 5 by měla být schopna zařadit přibližně 500 účastníků do každé skupiny. Pouze účastníci s úplnými údaji o sledování po 12 měsících jsou způsobilí pro primární cíl a očekává se další 5–10% výpadek pro druhou návštěvu. Celkový počet účastníků v každé skupině s úplnými údaji pro primární cíl se očekává kolem 450.

Primární cíl

Určit, zda program Lung Cancer Screening Plus u jedinců s těžkou kuřáckou anamnézou zlepšuje kardiovaskulární rizikový profil, definovaný jako dosažení léčebných cílů nebo zahájení nové GDMT pro kouření, koncentrace lipidů, krevní tlak a HbA1c, ve srovnání se současnou strategií/standardní péčí.

Studijní populace Studie ACE 5 zařadí maximálně 1000 účastníků splňujících všechna zařazovací kritéria a žádná vylučovací kritéria. Pouze účastníci, kteří již souhlasili s účastí v pilotní implementační studii screeningu rakoviny plic v Norsku („Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]“), jsou způsobilí pro zařazení do studie ACE 5, protože tito jedinci mají k dispozici nekontrastní nekardiální hrudní CT snímky ze studie screeningu rakoviny plic.

Všichni pacienti budou důkladně informováni o všech aspektech studie a studijní tým získá informovaný, písemný souhlas od všech účastníků studie. Bez ohledu na čas, na žádost účastníka a pokud ještě nejsou zahrnuty v publikaci, budou všechny údaje shromážděné ve studii týkající se konkrétního účastníka ukončeny.

Nebudou žádná omezení pro diagnostické testování našich studijních účastníků, bez ohledu na randomizační status ve studii. Rozhodnutí pacienta účastnit se studie ACE 5 neovlivní léčbu, která je pacientovi nabízena v Univerzitní nemocnici Akershus, a pacienti, kteří se studie neúčastní, budou dostávat současnou strategii/standardní péči.