Akershusin sydäntutkimus (ACE) 5 -tutkimus (ACE5)

Tausta – Kroonisen sepelvaltimotautioireyhtymän patofysiologia

Tupakoitsijoiden keskuudessa sydäninfarkti on yleisin kuolinsyy. Tämän hankkeen taustalla oleva viitekehys on mahdollisuus havaita ja hoitaa ateroskleroottista sydän- ja verisuonitautia (ASCVD), joka ilmenee ensisijaisesti sepelvaltimotautina (CAD), ennen oireiden ja kliinisten tapahtumien kehittymistä. Tämä on tärkeää, koska CAD voi olla epävakaa tila, jossa sepelvaltimoiden akuutti tukkeutuminen johtaa välittömään sydänlihassolukuolemaan, jota kutsutaan akuutiksi sydäninfarktiksi. Tupakointi on tärkein riskitekijä ateroskleroottisille plakkauksille ja myöhemmälle oireiselle CAD:lle. Sydäninfarktilla on merkittävä kuolleisuus sekä akuutissa vaiheessa että myöhemmin sydämen vajaatoiminnan ja toistuvien sydäninfarktien vuoksi. Jopa 1/5 kaikista sydäninfarktin saaneista potilaista kokee äkillisen sydänkuoleman ensimmäisenä oireenaan. Strategiat, jotka voivat havaita CAD:n ennen oireita aiheuttavia tapahtumia (subkliininen tauti), ovat siksi erittäin toivottavia.

Tausta – Keuhkosyövän seulontaohjelmat ja riskin arviointi CVD:lle

Keuhkosyövän seulontaohjelmat edustavat erinomaista mahdollisuutta seuloa ASCVD:lle altavastaajia. Kontrastiaineettomat, ei-sydänkohtaiset rintakehän CT-kuvaukset ovat keuhkosyövän seulonnan kulmakiviä ja niitä suoritetaan kaikille keuhkosyövän seulontaan osallistuville. Näiden CT-kuvausten avulla tutkijat voivat arvioida sepelvaltimoiden kalkkeutumista (CAC) hyväksyttävällä tarkkuudella joko käyttämällä neliryhmäistä visuaalista pisteytystä tai muuta menetelmää, kuten Agatston-pisteytystä tai ordinaalista visuaalista pisteytystä. Lisäksi, koska sydämen arvioinnissa ei tarvita kontrastiaineita eikä sydämen toimintaa synkronoivaa laitetta (ECG-triggeröintiä) tai sydämen erityisiä protokollia, CT-kuvaukset eivät aiheuta riskiä osallistujan terveydelle eivätkä rasita terveyspalveluita, jotka suorittavat keuhkosyövän seulontaa. Nykyisten keuhkosyövän seulontaan käytettävien CT-kuvausten säteilyannos on 1,5–3 mSv, mikä on alle luonnon taustasäteilyn.

CACS:n kliininen arvo sekä Agatston-, ordinaalisen visuaalisen pisteytyksen että neliryhmäisen visuaalisen pisteytyksen avulla on osoitettu useissa tutkimuksissa, ja tutkijat uskovat, että seulontaväestömme erityiset ominaisuudet tekevät sepelvaltimoiden kalkkeutumisen arvioinnista erityisen arvokkaan subkliinisen CAD:n tunnistamiseksi ACE 5 -tutkimuksen väestössä. CAC:n arviointia suosittelevat myös National Lipid Association ja vuoden 2016 SCCT/STR-ohjeet sepelvaltimoiden kalsiumpisteytykseen kontrastiaineettomissa, ei-sydänkohtaisissa rintakehän CT-kuvauksissa. Yksi varoitus sepelvaltimoiden kalkkeutumisen käytöstä subkliinisen CAD:n seulonnassa yleisessä väestössä on ollut hyvin pieni määrä henkilöitä, joilla CACS=0, mutta jotka silti kokevat sydän- ja verisuonitapahtumia seurannan aikana. Vaikka CAC=0 pidetään yhtenä tärkeimpänä negatiivisena riskitekijänä, tutkimus CAC:sta keuhkosyövän seulonta-asetelmassa kontrastiaineettomilla, ei-sydänkohtaisilla rintakehän CT-kuvauksilla osoittaa, että jopa 10 % kuvauksista, joissa CAC=0, koki merkittävän sydäntapahtuman. Siksi ehdotetaan, että kun CAC:ta arvioidaan ei-sydänkohtaisissa rintakehän CT-kuvauksissa, CAC=0 ei aina johtaisi lääkehoitojen viivästymiseen tai välttämiseen.

Perinteisillä riskimalleilla, kuten SCORE 2:lla, on myös rajoituksia. Vaikka SCORE 2 (ja muut mallit) on erinomaisesti kalibroitu yleisessä väestössä korkean riskin henkilöiden tunnistamiseksi, ne eivät pysty erottelemaan yksittäisiä henkilöitä ryhmässä, jossa kaikki täyttävät keskikorkean tai korkean riskin kriteerit (>7,5 % riski sydän- ja verisuonitapahtumalle 10 vuoden seurannan aikana). Siksi keuhkosyövän seulontaväestössämme TIDL-tutkimuksen sisällyttämiskriteerit (ikä 60–79 vuotta ja 35 tupakkavuotta) luokittelevat useimmat ACE 5 -tutkimuksen osallistujat keskikorkean tai korkean riskin luokkaan tulevia sydän- ja verisuonitapahtumia varten. Lisäksi epidemiologisista tutkimuksista samassa ikäryhmässä tutkijat havaitsivat, että 62 % keski-ikäisistä henkilöistä sai hypertensiodiagnoosin (määritelty aiemman, konservatiivisen kriteerin mukaan verenpaineella ≥140/90 mmHg) ja keskimääräinen kokonaiskolesteroli oli 5,5 mmol/L12. Näin ollen tutkijat tunnistavat, että useimmat ACE 5 -tutkimuksen osallistujat luokitellaan vähintään keskikorkean riskin luokkaan CVD:lle, eikä SCORE 2 -riskimallin perusteella ole mahdollista tehdä lisäeroja.

Strategiat ASCVD:n riskitekijöiden havaitsemiseksi ja vähentämiseksi

Subkliinisen CAD:n tunnistaminen visuaalisella neliryhmäluokituksella vähentää sydän- ja verisuonitapahtumia vain, jos kykenee vähentämään riskitekijöitä vaikutetuilla henkilöillä. Useat elämäntapa- ja lääkeinterventiot ovat tehokkaita subkliinisen CVD:n etenemisen vähentämiseksi. Tupakointi on tärkein riskitekijä, ja kaikille TIDL-tutkimuksen osallistujille on tarjottu osallistumista tupakoinnin lopettamisohjelmaan. Tupakoinnin lopettamista seurataan myös ACE 5 -tutkimuksessa. Muita ASCVD:n riskitekijöitä ovat hypertensio, kohonneet aterogeeniset lipidit, tyypin 2 diabetes (T2DM) ja liikunnan puute.

Tutkijat ilmoittavat vakiohoitoryhmään satunnaistetuille osallistujille tulokset sepelvaltimoiden kalkkeutumisen visuaalisesta neliryhmäluokituksesta ja kliinisestä tutkimuksesta. Tutkijat antavat tämän tiedon vakiohoitoryhmään satunnaistettujen osallistujien lääkärille, mikäli osallistuja hyväksyy sen. Tutkijat sisällyttävät keskeistä tietoa ohjenuoraohjautuneista lääketavoitteista, joka on myös ACE 5 -tutkimuksen ensisijainen päätepiste, kirjeeseen osallistujille ja asianomaisille lääkäreille vakiohoitoryhmässä. Kontrolliryhmässä yleislääkäri (GP) päättää hoidosta ja toimenpiteistä riskitekijöiden vähentämiseksi, mikä on nykyinen malli raskaiden tupakoitsijoiden seurannassa Norjassa.

Sitä vastoin interventioryhmässä tutkimus testaa sairaalapohjaista, sairaanhoitajan johtamaa seurantaa, mukaan lukien riskin arviointi ja riskitekijäinterventio. Tämä malli on kopio ruotsalaisesta mallista sydän- ja verisuonitautien seurannasta, joka on 12 kuukauden sairaalapohjainen ("infarkt mottagning"), sairaanhoitajan johtama ("infarkt sjöterska") seuranta. Ruotsalaisessa mallissa henkilöt tavallisesti tapaavat sairaanhoitajan 2 kertaa ja lääkärin 1 kerran 12 kuukauden seurannan aikana. Lisäksi henkilöille kerrotaan ottavan yhteyttä sairaalaan kaikkiin lääkemääräyksiin 12 kuukauden aikana. Kaikille keuhkosyövän seulonta plus -ohjelmaan satunnaistetuille potilaille tutkimusryhmä suorittaa yksilöllisen moniammatillisen arvioinnin käyttämällä kunkin henkilön riskitekijöitä yhdessä SCORE2:n ja sepelvaltimoiden kalkkeutumisen kanssa saavuttaakseen suosituksen ennaltaehkäiseville toimenpiteille, jotka tähtäävät lipidien ja verensokerin muokkaavaan hoitoon, antihypertensiiviseen hoitoon, tupakoinnin lopettamiseen ja lisääntyneeseen fyysiseen aktiivisuuteen. Jokaisella sairaalakäynnillä tarkistetaan tarkasti ohjenuoraohjautuneen lääkehoidon (GDMT) tärkeimmät ennaltaehkäisytavoitteet. Sairaanhoitaja ottaa yhteyttä lääkäriin, jos GDMT-tavoitteita ei saavuteta, ja hoitoa tehostetaan. Terveydenhuollon henkilöstö keskustelee myös potilaiden/osallistujien kanssa oireista, sivuvaikutuksista ja muista kysymyksistä, jotka voivat vaikuttaa hoidon noudattamiseen.

Ruotsalainen malli on osoittautunut tärkeäksi GDMT:n optimaalisen saavuttamisen henkilömäärän lisäämiseksi, mukaan lukien raportoinnissa 1 vuotta sydäninfarktin jälkeen, että 50 % tupakoitsijoista on lopettanut tupakoinnin, 77 % on saavuttanut verenpainetavoitteen ja 60 % on saavuttanut kolesterolitavoitteen. Sitä vastoin alle 30 % norjalaisista potilaista saavuttaa optimaalisen GDMT:n sydäninfarktin jälkeen. Silti, voidaanko ruotsalainen seurantamalli siirtää myös keuhkosyövän seulontaohjelmaan ja tarjoaako tämä malli parempia tuloksia kuin vahva yleislääkäripohjainen terveysjärjestelmä, ei tällä hetkellä tiedetä.

Tutkimuksen perustelut

Henkilöillä, joilla on laaja tupakointihistoria, on 2–3-kertainen riski kuolla ennenaikaisesti verrattuna ikä- ja sukupuolivastaaviin. Historialliset tiedot osoittavat, että 55 % raskaista tupakoitsijoista kuolee ateroskleroottiseen sydän- ja verisuonitautiin (CVD), kun taas noin 5 % kuolee keuhkosyöpään. Keuhkosyövän seulontaohjelmia otetaan tällä hetkellä käyttöön maailmanlaajuisesti, kun taas CVD:lle ei ole kehitetty seulontaohjelmaa. Keuhkosyövän seulontaohjelmien hyödyntäminen perustana subkliinisen ASCVD:n varhaiseen havaitsemiseen raskaissa tupakoitsijoissa ja kustannustehokkaiden järjestelmien toteuttaminen riskin vähentämiseksi olisi siksi kliinisesti merkityksellistä.

ACE 5 -tutkimuksen taustalla oleva tutkimusryhmä on yhteydessä tutkimusryhmään, joka on keuhkosyövän seulonnan toteutustutkimuksen ("Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]") takana Norjassa. TIDL-tutkimuksen sisällyttämiskriteerit ovat ikä 60–79 vuotta ja 35 tupakkavuotta. Sisällyttämiskriteerit luokittelevat useimmat osallistujat vähintään keskikorkean riskin luokkaan CVD:lle seuraavan vuosikymmenen aikana. Koska kontrastiaineettomia, ei-sydänkohtaisia rintakehän CT-kuvia, jotka on saatu säännöllisen keuhkosyövän seulonnan aikana, voidaan käyttää suoraan ateroskleroottisen sydän- ja verisuonitaakan arviointiin, oletetaan, että nykyisten keuhkosyövän seulontaohjelmien täydennykset vähentävät samanaikaisesti CVD-riskiä. Lyhyesti sanottuna ACE 5 -tutkimus kutsuu 1000 raskasta tupakoitsijaa perustietojen keräämiseen, mukaan lukien verinäytteiden ottamiseen. Alustavan tutkimuksen, SCORE 2:n laskennan ja CAC:n visuaalisen neliryhmäluokituksen jälkeen tutkimus satunnaistaa (A) 50 % osallistujista interventioryhmään sairaalapohjaisella, sairaanhoitajan johtamalla seurannalla ja (B) 50 % osallistujista kontrolliryhmään.

Tutkimuksen tavoitteet

TIDL-tutkimuksessa on 1000 osallistujan tutkimukset kontrastiaineettomilla, ei-sydänkohtaisilla rintakehän CT-kuvauksilla, ja ACE 5 -tutkimuksen tulisi pystyä sisällyttämään noin 500 osallistujaa kuhunkin ryhmään. Vain osallistujat, joilla on täydelliset seurantatiedot 12 kuukauden jälkeen, ovat oikeutettuja ensisijaiseen päätepisteeseen, ja odotetaan lisäksi 5–10 % pudotusta toiselle käynnille. Kokonaismäärä osallistujia kussakin ryhmässä, joilla on täydelliset tiedot ensisijaiseen päätepisteeseen, odotetaan olevan noin 450.

Ensisijainen päätepiste

Selvittää, parantaako keuhkosyövän seulonta plus -ohjelma raskaan tupakointihistorian omaavien henkilöiden sydän- ja verisuoniriskiä, määriteltynä hoitotavoitteiden saavuttamisena tai uuden GDMT:n aloittamisena tupakoinnin, lipidipitoisuuksien, verenpaineen ja HbA1c:n osalta, verrattuna nykyiseen strategiaan/vakiohoitoon.

Tutkimusväestö ACE 5 -tutkimus rekrytoi enintään 1000 osallistujaa, jotka täyttävät kaikki sisällyttämiskriteerit eivätkä täytä poissulkemisperusteita. Vain osallistujat, jotka ovat jo suostuneet osallistumaan keuhkosyövän seulonnan pilottitoteutustutkimukseen Norjassa ("Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]"), ovat oikeutettuja sisällyttämään ACE 5 -tutkimukseen, koska näillä henkilöillä on kontrastiaineettomia, ei-sydänkohtaisia rintakehän CT-kuvia saatavilla keuhkosyövän seulontatutkimuksesta.

Kaikille potilaille kerrotaan perusteellisesti tutkimuksen kaikista näkökohdista, ja tutkimusryhmä kerää tiedostavan kirjallisen suostumuksen kaikilta tutkimusosallistujilta. Riippumatta ajasta, osallistujan pyynnöstä ja mikäli sitä ei ole jo julkaistu, kaikki tutkimuksessa kerätyt tiedot, jotka liittyvät kyseiseen osallistujaan, lopetetaan.

Tutkimusosallistujiemme diagnostisessa testauksessa ei ole rajoituksia, riippumatta satunnaistamisesta tutkimuksessa. Potilaan päätös osallistua ACE 5 -tutkimukseen ei vaikuta hoitoon, jota potilaalle tarjotaan Akershusin yliopistollisessa sairaalassa, ja potilaat, jotka eivät osallistu tutkimukseen, saavat nykyistä strategiaa/vakiohoitoa.