Studio Akershus Cardiac Examination (ACE) 5 (ACE5)

Background - La fisiopatologia della sindrome coronarica cronica

L'infarto del miocardio è la causa numero 1 di morte tra i fumatori. Un quadro sottostante correlato a questo progetto è il potenziale di rilevare e trattare la malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), che si manifesta principalmente come malattia coronarica (CAD), prima dello sviluppo di sintomi ed eventi clinici. Ciò è importante poiché la CAD potrebbe essere una condizione instabile in cui l'occlusione acuta delle arterie coronariche porterà a necrosi miocardica immediata, denominata infarto miocardico acuto. Il fumo è un fattore di rischio principale per le placche aterosclerotiche e successivamente per la CAD sintomatica. L'infarto del miocardio ha una mortalità significativa, sia nella fase acuta che successivamente a causa della mortalità per insufficienza cardiaca post-infarto e dell'infarto miocardico ricorrente. Fino a 1/5 di tutti i pazienti che subiscono un infarto miocardico sperimentano la morte cardiaca improvvisa come primo sintomo. Strategie che possano rilevare la CAD prima di eventi che portano a sintomi (malattia subclinica) sono quindi altamente desiderabili.

Background - Programmi di screening per il cancro ai polmoni e stratificazione del rischio per CVD

I programmi di screening per il cancro ai polmoni rappresentano un'ottima opportunità per lo screening di individui ad alto rischio per ASCVD. La TC toracica senza contrasto e non cardiaca è la pietra angolare dello screening per il cancro ai polmoni e viene eseguita in tutti i partecipanti allo screening per il cancro ai polmoni. Con queste TC, i ricercatori possono valutare la calcificazione delle arterie coronariche (CAC) con accuratezza accettabile, utilizzando il punteggio visivo a quattro gruppi o altri metodi, come il calcolo del punteggio di Agatston o punteggi visivi ordinali. Inoltre, poiché non sono richiesti mezzi di contrasto per la valutazione cardiaca e non è necessario l'ECG-triggering o protocolli specifici cardiaci, le TC non rappresenteranno alcun rischio per la salute dei partecipanti o non metteranno ulteriore pressione sui servizi sanitari che eseguono lo screening per il cancro ai polmoni. Le radiazioni dalle attuali TC per lo screening del cancro ai polmoni sono di 1.5-3 mSv, che è al di sotto della radiazione di fondo.

Il valore clinico del CACS sia con Agatston, punteggi visivi ordinali e il punteggio visivo a quattro gruppi è stato dimostrato in diversi studi, e i ricercatori credono che le caratteristiche specifiche della nostra popolazione di screening renderanno la valutazione della calcificazione delle arterie coronariche particolarmente preziosa per identificare la CAD subclinica nella popolazione dello studio ACE 5. La valutazione del CAC è anche raccomandata dalla National Lipid Association e dalle linee guida SCCT/STR 2016 per lo scoring del calcio delle arterie coronariche nelle TC toraciche senza contrasto e non cardiache. Un caveat nell'usare la calcificazione delle arterie coronariche per lo screening della CAD subclinica nella popolazione generale è stato un numero molto piccolo di individui con CACS=0 che comunque sperimentano eventi cardiovascolari durante il follow-up. Sebbene CAC=0 sia considerato il fattore di rischio negativo più importante, uno studio sul CAC in ambito di screening per il cancro ai polmoni con TC toraciche senza contrasto e non cardiache mostra che fino al 10% delle scansioni con CAC=0 hanno sperimentato un evento cardiaco maggiore. Quindi, è suggerito che quando il CAC è valutato in TC toraciche non cardiache, CAC=0 non dovrebbe sempre portare a ritardi o evitamento di farmacoterapie.

Modelli di rischio tradizionali come SCORE 2 hanno anche limitazioni. Sebbene eccellentemente calibrati nella popolazione generale per identificare individui ad alto rischio, SCORE 2 (e altri modelli) non possono separare soggetti individuali in un gruppo dove tutti soddisfano i criteri di rischio intermedio-alto (>7.5% rischio di evento cardiovascolare in un follow-up di 10 anni). Quindi, nella nostra popolazione di screening per il cancro ai polmoni i criteri di inclusione di età 60-79 anni e 35 pack years di esposizione al tabacco nello studio TIDL faranno sì che la maggior parte dei partecipanti nello studio ACE 5 siano classificati a rischio intermedio-alto per futuri eventi cardiovascolari. Inoltre, da studi epidemiologici nello stesso gruppo di età, i ricercatori hanno trovato che il 62% degli individui di mezza età ha una diagnosi di ipertensione (definita secondo criteri precedenti, conservativi con pressione sanguigna ≥140/90 mmHg) e il colesterolo totale medio era 5.5 mmol/L12. Di conseguenza, i ricercatori riconoscono che la maggior parte dei partecipanti nello studio ACE 5 sarà classificata almeno a rischio intermedio per CVD, e che nessuna ulteriore separazione è possibile basandosi sul modello di rischio SCORE 2.

Strategie per rilevare e ridurre i fattori di rischio per ASCVD

Identificare la CAD subclinica con la classificazione visiva a quattro gruppi ridurrà gli eventi cardiovascolari solo se si è in grado di ridurre il profilo dei fattori di rischio negli individui affetti. Diversi interventi sullo stile di vita e farmacologici sono efficaci per ridurre la progressione della malattia nella CVD subclinica. Il fumo è un fattore di rischio principale e a tutti i partecipanti in TIDL è stata offerta la partecipazione a un programma per smettere di fumare. La cessazione del fumo sarà seguita anche nello studio ACE 5. Ulteriori fattori di rischio per ASCVD includono ipertensione, lipidi aterogenici elevati, diabete mellito di tipo 2 (T2DM), e inattività fisica.

I ricercatori informeranno i partecipanti randomizzati al gruppo di cure standard dei risultati dalla classificazione visiva a quattro gruppi della calcificazione delle arterie coronariche e l'esame clinico. I ricercatori forniranno queste informazioni al medico dei partecipanti randomizzati alle cure standard, dato che questo è approvato dal partecipante. I ricercatori includeranno informazioni chiave sugli obiettivi medici guidati dalle linee guida, che è anche l'endpoint primario dello studio ACE 5, nella lettera ai partecipanti e ai medici rilevanti nel gruppo di cure standard. Nel gruppo di controllo, il Medico di Medicina Generale (MMG) deciderà il trattamento e le attività per ridurre i fattori di rischio, che è il modello attuale per il follow-up dei forti fumatori in Norvegia.

Al contrario, per il gruppo di intervento lo studio testerà un follow-up ospedaliero, guidato da infermieri, inclusa stratificazione del rischio e intervento sui fattori di rischio. Questo modello è una copia del modello svedese per il follow-up cardiovascolare che è un follow-up di 12 mesi ospedaliero ("infarkt mottagning"), guidato da infermieri ("infarkt sjuksköterska"). Nel modello svedese, gli individui normalmente incontrano l'infermiere x 2 e il medico x 1 durante 12 mesi di follow-up. Inoltre, agli individui viene detto di contattare l'ospedale per tutte le prescrizioni farmacologiche durante il periodo di 12 mesi. Per tutti i pazienti randomizzati al Programma di Screening per il Cancro ai Polmoni Plus, il team di ricerca eseguirà una valutazione multidisciplinare individuale utilizzando i fattori di rischio di ciascun individuo insieme a SCORE2 e calcificazione delle arterie coronariche per raggiungere una raccomandazione per misure preventive mirate alla terapia di modifica lipidica e glicemica, terapia antipertensiva, cessazione del fumo, e aumento dell'attività fisica. Ad ogni visita ospedaliera, viene verificato un monitoraggio ravvicinato dei principali obiettivi di prevenzione per la terapia medica guidata dalle linee guida (GDMT). L'infermiere contatterà il medico se gli obiettivi GDMT non sono raggiunti e la terapia sarà intensificata. Il personale sanitario parla anche con pazienti/partecipanti su sintomi, effetti collaterali, e altre domande che possono influenzare l'aderenza al trattamento.

Il modello svedese si è dimostrato importante per aumentare il numero di individui con GDMT ottimale, inclusa la segnalazione 1 anno dopo infarto miocardico che il 50% dei fumatori ha smesso di fumare, il 77% ha raggiunto l'obiettivo di pressione sanguigna, e il 60% ha raggiunto l'obiettivo di colesterolo. Al contrario, meno del 30% dei pazienti norvegesi ha GDMT ottimale dopo infarto miocardico. Tuttavia, se il modello svedese per il follow-up possa essere trasferito anche a un programma di screening per il cancro ai polmoni, e se questo modello fornisce risultati superiori a un forte sistema sanitario basato su MMG, attualmente non è noto.

Razionale per lo Studio

Individui con una storia di fumo estesa hanno un rischio di morire prematuramente 2-3 volte maggiore rispetto a coetanei corrispondenti per età e genere. Dati storici indicano che il 55% dei forti fumatori morirà per malattia cardiovascolare aterosclerotica (CVD), mentre circa il 5% morirà per cancro ai polmoni. Programmi di screening per il cancro ai polmoni sono attualmente implementati in tutto il mondo, mentre nessun programma di screening è stato sviluppato per CVD. Utilizzare programmi di screening per il cancro ai polmoni come base per la rilevazione precoce di ASCVD subclinica in forti fumatori e implementare sistemi costo-efficienti per la riduzione del rischio, dovrebbe quindi essere clinicamente rilevante.

Il gruppo di ricerca dietro lo studio ACE 5 è affiliato al team di studio dietro lo studio di implementazione dello screening per il cancro ai polmoni in Norvegia ("Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]"). I criteri di inclusione per lo studio TIDL includono età 60-79 anni e 35 pack years di esposizione al tabacco. I criteri di inclusione categorizzeranno la maggior parte dei partecipanti almeno a rischio intermedio per CVD nel prossimo decennio. Poiché immagini TC toraciche senza contrasto e non cardiache, ottenute durante regolare screening per il cancro ai polmoni, possono valutare direttamente il carico cardiovascolare aterosclerotico, si ipotizza che aggiunte ai programmi attuali di screening per il cancro ai polmoni ridurranno concomitamente il rischio CVD. In breve, lo studio ACE 5 inviterà 1000 forti fumatori per caratterizzazione basale, inclusa raccolta di campioni di sangue. Dopo esame iniziale, calcolo di SCORE 2 e classificazione visiva a quattro gruppi di CAC, lo studio randomizzerà (A) 50% dei partecipanti al gruppo di intervento con follow-up ospedaliero, guidato da infermieri e (B) 50% dei partecipanti al gruppo di controllo.

Obiettivi dello studio

Lo studio TIDL ha esami di 1000 partecipanti con TC toraciche senza contrasto e non cardiache e lo studio ACE 5 dovrebbe essere in grado di includere circa 500 partecipanti in ciascun gruppo. Solo partecipanti con dati completi di follow-up dopo 12 mesi sono idonei per l'endpoint primario, e un ulteriore 5-10% di abbandono per la seconda visita è da aspettarsi. Il numero totale di partecipanti in ciascun gruppo con dati completi per l'endpoint primario è previsto essere circa 450.

Endpoint primario

Determinare se un Programma di Screening per il Cancro ai Polmoni Plus in individui con storia di forte fumo migliora il profilo di rischio cardiovascolare, definito come raggiungimento di obiettivi di trattamento o avvio di nuova GDMT per fumo, concentrazioni lipidiche, pressione sanguigna, e HbA1c, rispetto alla strategia attuale/cure standard.

Popolazione dello studio Lo studio ACE 5 arruolerà un massimo di 1000 partecipanti che soddisfano tutti i criteri di inclusione e nessun criterio di esclusione. Solo partecipanti che hanno già acconsentito a partecipare allo studio di implementazione pilota per lo screening del cancro ai polmoni in Norvegia ("Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]") sono idonei per l'inclusione nello studio ACE 5 poiché questi individui hanno immagini TC toraciche senza contrasto e non cardiache disponibili dallo studio di screening per il cancro ai polmoni.

Tutti i pazienti saranno accuratamente informati su tutti gli aspetti dello studio e il team di studio raccoglierà consenso informato, scritto da tutti i partecipanti allo studio. Indipendentemente dal tempo, su richiesta del partecipante e non già incluso in una pubblicazione, tutti i dati raccolti nello studio relativi al particolare partecipante saranno terminati.

Non ci saranno restrizioni ai test diagnostici dei nostri partecipanti allo studio, indipendentemente dallo stato di randomizzazione nello studio. La decisione del paziente di partecipare allo studio ACE 5 non influenzerà il trattamento offerto al paziente all'Akershus University Hospital e pazienti non partecipanti allo studio riceveranno la strategia attuale/cure standard.