Akershus Cardiac Examination (ACE) 5 Study (ACE5)

Tło - Patofizjologia przewlekłego zespołu wieńcowego

Zawał mięśnia sercowego jest główną przyczyną śmierci wśród palaczy. Podstawowym założeniem związanym z tym projektem jest możliwość wykrycia i leczenia miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej (ASCVD), która głównie objawia się jako choroba wieńcowa (CAD), przed rozwojem objawów i zdarzeń klinicznych. Jest to ważne, ponieważ CAD może być stanem niestabilnym, w którym ostra okluzja tętnic wieńcowych prowadzi do natychmiastowej martwicy mięśnia sercowego, co określa się jako ostry zawał mięśnia sercowego. Palenie tytoniu jest głównym czynnikiem ryzyka powstawania blaszek miażdżycowych i późniejszej objawowej CAD. Zawał mięśnia sercowego wiąże się ze znaczną śmiertelnością, zarówno w fazie ostrej, jak i później z powodu śmiertelności z powodu niewydolności serca po zawale oraz nawracających zawałów mięśnia sercowego. Nawet 1/5 wszystkich pacjentów z zawałem mięśnia sercowego doświadcza nagłej śmierci sercowej jako pierwszego objawu. Strategie, które mogą wykryć CAD przed zdarzeniami prowadzącymi do objawów (choroba podkliniczna), są zatem bardzo pożądane.

Tło - Programy badań przesiewowych raka płuca i stratyfikacja ryzyka dla CVD

Programy badań przesiewowych raka płuca stanowią doskonałą okazję do przesiewowego badania osób wysokiego ryzyka pod kątem ASCVD. Nieuwidaczniający, niekardiologiczny tomograf komputerowy klatki piersiowej jest podstawą badań przesiewowych raka płuca i jest wykonywany u wszystkich uczestników badań przesiewowych raka płuca. Za pomocą tych skanów TK badacze mogą ocenić zwapnienie tętnic wieńcowych (CAC) z akceptowalną dokładnością, stosując czterogrupową ocenę wizualną lub inną metodę, taką jak obliczanie wyniku Agatstona lub porządkowe oceny wizualne. Ponadto, ponieważ środki kontrastowe nie są wymagane do oceny serca i nie ma potrzeby stosowania wyzwalania EKG ani protokołów specyficznych dla serca, skany TK nie będą stanowić żadnego ryzyka dla zdrowia uczestników ani nie będą obciążać dodatkowo służby zdrowia wykonujące badania przesiewowe raka płuca. Promieniowanie z obecnych skanów TK do badań przesiewowych raka płuca wynosi 1,5-3 mSv, co jest poniżej promieniowania tła.

Kliniczna wartość CACS zarówno według Agatstona, porządkowych ocen wizualnych, jak i czterogrupowej oceny wizualnej została wykazana w kilku badaniach, a badacze uważają, że specyficzne cechy naszej populacji badań przesiewowych sprawią, że ocena zwapnienia tętnic wieńcowych będzie szczególnie wartościowa dla identyfikacji podklinicznej CAD w populacji badania ACE 5. Ocenę CAC zaleca również National Lipid Association oraz wytyczne SCCT/STR z 2016 roku dotyczące oceny wapnia w tętnicach wieńcowych w nieuwidaczniających, niekardiologicznych tomografiach komputerowych klatki piersiowej. Jednym zastrzeżeniem dotyczącym stosowania zwapnienia tętnic wieńcowych do badań przesiewowych w kierunku podklinicznej CAD w populacji ogólnej była bardzo mała liczba osób z CACS=0, które nadal doświadczają zdarzeń sercowo-naczyniowych podczas obserwacji. Chociaż CAC=0 jest uważany za najważniejszy negatywny czynnik ryzyka, badanie CAC w warunkach badań przesiewowych raka płuca z nieuwidaczniającymi, niekardiologicznymi tomografiami komputerowymi klatki piersiowej pokazuje, że nawet 10% skanów z CAC=0 doświadczyło poważnego zdarzenia sercowego. Dlatego sugeruje się, że gdy CAC jest oceniany w niekardiologicznych tomografiach komputerowych klatki piersiowej, CAC=0 nie zawsze powinien prowadzić do opóźnienia lub unikania farmakoterapii.

Tradycyjne modele ryzyka, takie jak SCORE 2, również mają ograniczenia. Chociaż doskonale skalibrowane w populacji ogólnej do identyfikacji osób wysokiego ryzyka, SCORE 2 (i inne modele) nie może oddzielić poszczególnych podmiotów w grupie, w której wszyscy spełnili kryteria ryzyka pośredniego do wysokiego (>7,5% ryzyka zdarzenia sercowo-naczyniowego w ciągu 10-letniej obserwacji). Dlatego w naszej populacji badań przesiewowych raka płuca kryteria włączenia, takie jak wiek 60-79 lat i 35 paczkolat narażenia na tytoń w badaniu TIDL, spowodują, że większość uczestników w badaniu ACE 5 zostanie sklasyfikowana jako osoby z pośrednim do wysokiego ryzyka przyszłego zdarzenia sercowo-naczyniowego. Ponadto, z badań epidemiologicznych w tej samej grupie wiekowej badacze stwierdzili, że 62% osób w średnim wieku ma diagnozę nadciśnienia tętniczego (zdefiniowanego według wcześniejszych, konserwatywnych kryteriów z ciśnieniem krwi ≥140/90 mmHg), a średnie stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło 5,5 mmol/L12. W związku z tym badacze uznają, że większość uczestników badania ACE 5 zostanie sklasyfikowana jako osoby z co najmniej pośrednim ryzykiem CVD i że dalsze rozróżnienie nie jest możliwe na podstawie modelu ryzyka SCORE 2.

Strategie wykrywania i redukcji czynników ryzyka dla ASCVD

Identyfikacja podklinicznej CAD za pomocą czterogrupowej klasyfikacji wizualnej zmniejszy zdarzenia sercowo-naczyniowe tylko wtedy, gdy będzie możliwe zmniejszenie profilu czynników ryzyka u dotkniętych osób. Kilka interwencji dotyczących stylu życia i farmakologicznych jest skutecznych w zmniejszaniu progresji choroby w podklinicznej CVD. Palenie tytoniu jest głównym czynnikiem ryzyka i wszystkim uczestnikom TIDL zaproponowano udział w programie rzucania palenia. Rzucenie palenia będzie również monitorowane w badaniu ACE 5. Dodatkowe czynniki ryzyka dla ASCVD obejmują nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie lipidów aterogennych, cukrzycę typu 2 (T2DM) i brak aktywności fizycznej.

Badacze poinformują uczestników losowo przydzielonych do grupy standardowej opieki o wynikach czterogrupowej klasyfikacji wizualnej zwapnienia tętnic wieńcowych i badania klinicznego. Badacze przekażą te informacje lekarzowi uczestników losowo przydzielonych do standardowej opieki, pod warunkiem że zostanie to zatwierdzone przez uczestnika. Badacze uwzględnią kluczowe informacje o celach medycznych zgodnych z wytycznymi, które są również pierwszorzędowym punktem końcowym badania ACE 5, w liście do uczestników i odpowiednich lekarzy w grupie standardowej opieki. W grupie kontrolnej lekarz rodzinny (GP) zdecyduje o leczeniu i działaniach mających na celu redukcję czynników ryzyka, co jest obecnym modelem obserwacji nałogowych palaczy w Norwegii.

W przeciwieństwie do tego, w grupie interwencyjnej badanie przetestuje szpitalną, prowadzoną przez pielęgniarki obserwację, w tym stratyfikację ryzyka i interwencję dotyczącą czynników ryzyka. Ten model jest kopią szwedzkiego modelu obserwacji sercowo-naczyniowej, który jest 12-miesięczną, szpitalną ("infarkt mottagning"), prowadzoną przez pielęgniarki ("infarkt sjuksköterska") obserwacją. W szwedzkim modelu osoby zwykle spotykają się z pielęgniarką x 2 i lekarzem x 1 podczas 12-miesięcznej obserwacji. Dodatkowo osoby są informowane, aby kontaktować się z szpitalem w sprawie wszystkich recept farmakologicznych w ciągu 12-miesięcznego okresu. Dla wszystkich pacjentów losowo przydzielonych do programu Lung Cancer Screening Plus, zespół badawczy przeprowadzi indywidualną wielodyscyplinarną ocenę, wykorzystując czynniki ryzyka każdej osoby wraz z SCORE2 i zwapnieniem tętnic wieńcowych, aby osiągnąć zalecenie dotyczące środków zapobiegawczych mających na celu terapię modyfikującą lipidy i poziom cukru we krwi, terapię przeciwnadciśnieniową, rzucenie palenia i zwiększenie aktywności fizycznej. Podczas każdej wizyty szpitalnej sprawdzane jest ścisłe monitorowanie głównych celów prewencji dla terapii medycznej zgodnej z wytycznymi (GDMT). Pielęgniarka skontaktuje się z lekarzem, jeśli cele GDMT nie zostaną osiągnięte, a terapia zostanie zintensyfikowana. Personel medyczny rozmawia również z pacjentami/uczestnikami o objawach, skutkach ubocznych i innych pytaniach, które mogą wpływać na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych.

Szwedzki model okazał się ważny dla zwiększenia liczby osób z optymalnym GDMT, w tym zgłaszano, że rok po zawale mięśnia sercowego 50% palaczy rzuciło palenie, 77% osiągnęło cel ciśnienia krwi, a 60% osiągnęło cel cholesterolu. W przeciwieństwie do tego, mniej niż 30% norweskich pacjentów ma optymalny GDMT po zawale mięśnia sercowego. Nadal nie wiadomo, czy szwedzki model obserwacji można przenieść również na program badań przesiewowych raka płuca i czy ten model zapewnia lepsze wyniki niż silny system opieki zdrowotnej oparty na lekarzach rodzinnych.

Uzasadnienie badania

Osoby z długą historią palenia mają 2-3 razy większe ryzyko przedwczesnej śmierci w porównaniu z rówieśnikami w tym samym wieku i płci. Dane historyczne wskazują, że 55% nałogowych palaczy umrze z powodu miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej (CVD), podczas gdy około 5% umrze z powodu raka płuca. Programy badań przesiewowych raka płuca są obecnie wdrażane na całym świecie, podczas gdy nie opracowano żadnego programu badań przesiewowych dla CVD. Wykorzystanie programów badań przesiewowych raka płuca jako podstawy do wczesnego wykrywania podklinicznej ASCVD u nałogowych palaczy i wdrożenie opłacalnych systemów redukcji ryzyka powinno zatem być klinicznie istotne.

Grupa badawcza stojąca za badaniem ACE 5 jest powiązana z zespołem badawczym stojącym za badaniem wdrożeniowym badań przesiewowych raka płuca w Norwegii ("Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]"). Kryteria włączenia do badania TIDL obejmują wiek 60-79 lat i 35 paczkolat narażenia na tytoń. Kryteria włączenia zaklasyfikują większość uczestników jako osoby z co najmniej pośrednim ryzykiem CVD w ciągu następnej dekady. Ponieważ nieuwidaczniające, niekardiologiczne obrazy tomografii komputerowej klatki piersiowej, uzyskane podczas regularnych badań przesiewowych raka płuca, mogą bezpośrednio ocenić obciążenie miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową, hipotezuje się, że uzupełnienia obecnych programów badań przesiewowych raka płuca jednocześnie zmniejszą ryzyko CVD. W skrócie, badanie ACE 5 zaprosi 1000 nałogowych palaczy do charakterystyki wyjściowej, w tym pobrania krwi. Po wstępnym badaniu, obliczeniu SCORE 2 i czterogrupowej klasyfikacji wizualnej CAC, badanie losowo przydzieli (A) 50% uczestników do grupy interwencyjnej z szpitalną, prowadzoną przez pielęgniarki obserwacją i (B) 50% uczestników do grupy kontrolnej.

Cele badania

Badanie TIDL obejmuje badania 1000 uczestników za pomocą nieuwidaczniającej, niekardiologicznej tomografii komputerowej klatki piersiowej, a badanie ACE 5 powinno być w stanie objąć około 500 uczestników w każdej grupie. Tylko uczestnicy z kompletnymi danymi obserwacyjnymi po 12 miesiącach kwalifikują się do pierwszorzędowego punktu końcowego, a dodatkowe 5-10% wypadów na drugą wizytę jest do przewidzenia. Oczekuje się, że całkowita liczba uczestników w każdej grupie z kompletnymi danymi dla pierwszorzędowego punktu końcowego wyniesie około 450.

Pierwszorzędowy punkt końcowy

Określenie, czy program Lung Cancer Screening Plus u osób z długą historią palenia poprawia profil ryzyka sercowo-naczyniowego, zdefiniowany jako osiągnięcie celów leczenia lub rozpoczęcie nowego GDMT dla palenia, stężeń lipidów, ciśnienia krwi i HbA1c, w porównaniu z obecną strategią/standardową opieką.

Populacja badania Badanie ACE 5 zrekrutuje maksymalnie 1000 uczestników spełniających wszystkie kryteria włączenia i żadne kryteria wykluczenia. Tylko uczestnicy, którzy już wyrazili zgodę na udział w pilotażowym badaniu wdrożeniowym badań przesiewowych raka płuca w Norwegii ("Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]"), kwalifikują się do włączenia do badania ACE 5, ponieważ te osoby mają dostępne nieuwidaczniające, niekardiologiczne obrazy tomografii komputerowej klatki piersiowej z badania przesiewowego raka płuca.

Wszyscy pacjenci zostaną dokładnie poinformowani o wszystkich aspektach badania, a zespół badawczy zbierze świadomą, pisemną zgodę od wszystkich uczestników badania. Niezależnie od czasu, na żądanie uczestnika i jeśli nie zostały już uwzględnione w publikacji, wszystkie dane zebrane w badaniu dotyczące danego uczestnika zostaną zakończone.

Nie będzie żadnych ograniczeń w diagnostyce naszych uczestników badania, niezależnie od statusu randomizacji w badaniu. Decyzja pacjenta o uczestnictwie w badaniu ACE 5 nie wpłynie na leczenie oferowane pacjentowi w Szpitalu Uniwersyteckim Akershus, a pacjenci nieuczestniczący w badaniu otrzymają obecną strategię/standardową opiekę.