Akershus Szívvizsgálati (ACE) 5 Vizsgálat (ACE5)

Háttér – A krónikus coronariás szindróma kórélettana

A dohányosok körében a szívinfarktus a halál első számú oka. Ennek a projektnek az alapjául szolgáló keret az a lehetőség, hogy az ateroszklerotikus szív- és érrendszeri betegséget (ASCVD), amely elsősorban coronariás artériás betegségként (CAD) nyilvánul meg, a tünetek és klinikai események kialakulása előtt felismerjük és kezeljük. Ez azért fontos, mert a CAD instabil állapot lehet, ahol a coronariás artériák akut elzáródása azonnali szívinfarktushoz (akut myocardialis infarctus) vezet. A dohányzás a fő kockázati tényező az ateroszklerotikus plakkok és a későbbi tünetes CAD kialakulásában. A szívinfarktus jelentős halálozási aránnyal jár, mind az akut fázisban, mind később az infarktus utáni szívelégtelenségből és az ismétlődő szívinfarktusból adódóan. Akár az összes szívinfarktusos beteg egyötöde hirtelen szívhalálként tapasztalja első tünetét. Ezért nagyon kívánatosak azok a stratégiák, amelyek a CAD-t a tüneteket okozó események előtt képesek felismerni (szubklinikai betegség).

Háttér – Tüdőrákszűrő programok és CVD kockázatstratifikáció

A tüdőrákszűrő programok kiváló lehetőséget kínálnak a magas kockázatú egyének ASCVD szűrésére. A kontrasztanyag nélküli, nem kardiális mellkasi CT a tüdőrákszűrés alapköve, és minden tüdőrákszűrési résztvevőnél elvégzik. Ezekkel a CT felvételekkel a kutatók elfogadható pontossággal értékelhetik a coronariás artéria kalcifikációt (CAC), akár a négycsoportos vizuális pontozás, akár más módszer, például az Agatston-pontszám vagy az ordinális vizuális pontszámok számítása segítségével. Továbbá, mivel a szívértékeléshez nincs szükség kontrasztanyagra, és nincs szükség EKG-triggerelésre vagy szívspecifikus protokollokra, a CT felvételek nem jelentenek kockázatot a résztvevők egészségére, és nem terhelik tovább a tüdőrákszűrést végző egészségügyi szolgáltatásokat. A jelenlegi tüdőrákszűrési CT felvételek sugárzása 1,5–3 mSv, ami a háttérsugárzás alatt van.

A CACS klinikai értékét mind az Agatston, az ordinális vizuális pontszámok, mind a négycsoportos vizuális pontozás esetében számos tanulmány igazolta, és a kutatók úgy vélik, hogy szűrési populációnk sajátosságai különösen értékessé teszik a coronariás artéria kalcifikáció értékelését a szubklinikai CAD azonosításában az ACE 5 tanulmány populációjában. A CAC értékelését a Nemzeti Lipid Szövetség és a 2016-os SCCT/STR irányelvei is ajánlják a kontrasztanyag nélküli, nem kardiális mellkasi CT felvételek coronariás artéria kalcium pontozásához. A coronariás artéria kalcifikáció általános populációban történő szubklinikai CAD szűrésének egyik buktatója az volt, hogy nagyon kevés olyan egyén volt, akiknél CACS=0 volt, de mégis szív- és érrendszeri esemény történt velük a követés során. Bár a CAC=0-t tartják a legfontosabb negatív kockázati tényezőnek, egy kontrasztanyag nélküli, nem kardiális mellkasi CT felvételeken alapuló coronariás artéria kalcifikációval kapcsolatos tanulmány a tüdőrákszűrési környezetben azt mutatta, hogy akár a CAC=0-s felvételek 10%-ánál jelentős szív-esemény történt. Ezért azt javasolják, hogy amikor a CAC-t nem kardiális mellkasi CT felvételeken értékelik, a CAC=0 nem mindig vezessen a farmakoterápiák elhalasztásához vagy elkerüléséhez.

A hagyományos kockázati modellek, mint a SCORE 2, szintén korlátozásokkal rendelkeznek. Bár kiválóan kalibráltak az általános populációban a magas kockázatú egyének azonosítására, a SCORE 2 (és más modellek) nem tudják elkülöníteni az egyéneket egy olyan csoporton belül, ahol mindenki megfelelt a közepes vagy magas kockázat kritériumainak (>7,5% szív- és érrendszeri esemény kockázata 10 éves követés alatt). Ezért tüdőrákszűrési populációnkban a TIDL tanulmány 60–79 éves kor és 35 dobozév dohányzás beválasztási kritériumai miatt az ACE 5 tanulmány legtöbb résztvevője közepes vagy magas kockázatú lesz a jövőbeli szív- és érrendszeri eseményekre. Továbbá, ugyanebben a korcsoportban végzett epidemiológiai tanulmányokból a kutatók azt találták, hogy a középkorúak 62%-ának hipertoniája van (a korábbi, konzervatív kritériumok szerint definiálva, vérnyomás ≥140/90 mmHg), és az átlagos teljes koleszterin 5,5 mmol/L volt. Ennek megfelelően a kutatók felismerik, hogy az ACE 5 tanulmány legtöbb résztvevője legalább közepes kockázatú lesz CVD-re, és a SCORE 2 kockázati modell alapján nem lehetséges további elkülönítés.

Stratégiák az ASCVD kockázati tényezőinek felismerésére és csökkentésére

A szubklinikai CAD azonosítása a vizuális négycsoportos osztályozással csak akkor csökkenti a szív- és érrendszeri eseményeket, ha képesek vagyunk csökkenteni az érintett egyének kockázati profilját. Számos életmódbeli és farmakológiai beavatkozás hatékony a szubklinikai CVD betegségprogressziójának csökkentésére. A dohányzás fő kockázati tényező, és a TIDL minden résztvevője kapott lehetőséget a dohányzásról való leszokás programjában való részvételre. A dohányzásról való leszokást az ACE 5 tanulmányban is követni fogják. További ASCVD kockázati tényezők közé tartozik a hipertonia, a magas aterogén lipidek, a 2-es típusú cukorbetegség (T2DM) és a fizikai inaktivitás.

A kutatók tájékoztatni fogják a szokásos ellátási csoportba randomizált résztvevőket a coronariás artéria kalcifikáció vizuális négycsoportos osztályozásának és a klinikai vizsgálat eredményeiről. A kutatók ezt az információt átadják a szokásos ellátásba randomizált résztvevők orvosának, feltéve, hogy ezt a résztvevő jóváhagyja. A kutatók kulcsfontosságú információkat fognak tartalmazni az irányelvek által meghatározott gyógyszeres célokról, amely egyben az ACE 5 tanulmány elsődleges végpontja is, a résztvevőknek és a releváns orvosoknak szóló levélben a szokásos ellátási csoportban. A kontrollcsoportban a háziorvos (GP) dönt a kezelésről és a kockázati tényezők csökkentésére irányuló tevékenységekről, ami jelenleg a norvégiai nehéz dohányosok követésének modellje.

Ezzel szemben a beavatkozási csoport esetében a tanulmány kórházalapú, ápolóvezette követést tesztel, beleértve a kockázatstratifikációt és a kockázati tényező beavatkozást. Ez a modell a svéd szív- és érrendszeri követési modell másolata, amely egy 12 hónapos kórházalapú ("infarkt mottagning"), ápolóvezette ("infarkt sjuksköterska") követés. A svéd modellben az egyének általában 2-szer találkoznak ápolóval és 1-szer orvossal a 12 hónapos követés alatt. Ezen felül az egyének utasítást kapnak, hogy a 12 hónapos időszak alatt minden gyógyszeres receptért forduljanak a kórházhoz. A Tüdőrákszűrés Plusz Programba randomizált összes beteg esetében a kutatócsoport egyéni multidiszciplináris értékelést végez, felhasználva minden egyén kockázati tényezőit a SCORE2 és a coronariás artéria kalcifikáció mellett, hogy ajánlást fogalmazzon meg a lipidek és vércukor módosító terápiára, antihipertenzív terápiára, dohányzásról való leszokásra és a fokozott fizikai aktivitásra irányuló megelőző intézkedésekről. Minden kórházi látogatáskor az irányelvek által meghatározott gyógyszeres terápia (GDMT) fő megelőzési céljainak szoros monitorozása történik. Az ápoló kapcsolatba lép az orvossal, ha a GDMT célok nem teljesülnek, és a terápiát intenzívebbé teszik. Az egészségügyi személyzet szintén beszél a betegekkel/résztvevőkkel a tünetekről, mellékhatásokról és egyéb kérdésekről, amelyek befolyásolhatják a kezelés betartását.

A svéd modell fontosnak bizonyult az optimális GDMT-vel rendelkező egyének számának növelésében, beleértve azt a jelentést, hogy szívinfarktus után 1 évvel a dohányosok 50%-a leszokott a dohányzásról, 77%-a elérte a vérnyomás célértéket, és 60%-a elérte a koleszterin célértéket. Ezzel szemben a norvég betegek kevesebb mint 30%-ának van optimális GDMT-je szívinfarktus után. Még mindig nem ismert azonban, hogy a svéd követési modell átvihető-e egy tüdőrákszűrő programra is, és hogy ez a modell jobb eredményeket nyújt-e egy erős háziorvosi alapú egészségügyi rendszerhez képest.

A tanulmány indoklása

A kiterjedt dohányzási anamnézissel rendelkező egyéneknek 2–3-szoros a korai halálozás kockázata a kor- és nem szerint párosított társaikhoz képest. Történelmi adatok azt mutatják, hogy a nehéz dohányosok 55%-a ateroszklerotikus szív- és érrendszeri betegségtől (CVD) hal meg, míg körülbelül 5%-uk tüdőrákban hal meg. A tüdőrákszűrő programokat jelenleg világszerte bevezetik, miközben CVD-re nem fejlesztettek ki szűrőprogramot. Ezért klinikailag relevánsnak kell lennie, hogy a tüdőrákszűrő programokat a szubklinikai ASCVD korai felismerésének alapjaként használjuk fel nehéz dohányosoknál, és költséghatékony rendszereket valósítsunk meg a kockázatcsökkentés érdekében.

Az ACE 5 tanulmány mögötti kutatócsoport tagjai a norvégiai tüdőrákszűrés bevezetési tanulmánya ("Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]") mögötti tanulmányi csapathoz tartoznak. A TIDL tanulmány beválasztási kritériumai közé tartozik a 60–79 éves kor és 35 dobozév dohányzás. A beválasztási kritériumok a legtöbb résztvevőt legalább közepes kockázatúnak kategorizálják CVD-re a következő évtizedben. Mivel a rendszeres tüdőrákszűrés során nyert kontrasztanyag nélküli, nem kardiális mellkasi CT felvételek közvetlenül értékelhetik az ateroszklerotikus szív- és érrendszeri terhelést, azt feltételezik, hogy a jelenlegi tüdőrákszűrő programok kiegészítései egyidejűleg csökkentik a CVD kockázatát. Röviden, az ACE 5 tanulmány 1000 nehéz dohányost hív meg alapvizsgálatra, beleértve a vérvételt. A kezdeti vizsgálat, a SCORE 2 számítása és a CAC vizuális négycsoportos osztályozása után a tanulmány randomizálja (A) a résztvevők 50%-át a beavatkozási csoportba kórházalapú, ápolóvezette követéssel és (B) a résztvevők 50%-át a kontrollcsoportba.

Tanulmány célkitűzései

A TIDL tanulmány 1000 résztvevőt vizsgál kontrasztanyag nélküli, nem kardiális mellkasi CT-vel, és az ACE 5 tanulmánynak körülbelül 500 résztvevőt kellene bevonnia mindkét csoportba. Csak azok a résztvevők jogosultak az elsődleges végpontra, akiknek teljes követési adataik vannak 12 hónap után, és további 5–10% kiesés várható a második látogatásra. Az egyes csoportokban a teljes adatokkal rendelkező résztvevők teljes számát az elsődleges végpontra körülbelül 450-re becsülik.

Elsődleges végpont

Annak meghatározása, hogy egy Tüdőrákszűrés Plusz Program javítja-e a szív- és érrendszeri kockázati profilt nehéz dohányzási anamnézissel rendelkező egyéneknél, amelyet a kezelési célok elérése vagy új GDMT megkezdése definiál a dohányzás, lipidek koncentrációja, vérnyomás és HbA1c tekintetében, a jelenlegi stratégiához/szokásos ellátáshoz képest.

Tanulmányi populáció Az ACE 5 tanulmány legfeljebb 1000 résztvevőt vesz fel, akik megfelelnek minden beválasztási kritériumnak és egyik kizárási kritériumnak sem. Csak azok a résztvevők jogosultak bevonásra az ACE 5 tanulmányba, akik már hozzájárultak a norvégiai tüdőrákszűrés pilot bevezetési tanulmányában ("Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]") való részvételhez, mivel ezeknek az egyéneknek rendelkezésre állnak kontrasztanyag nélküli, nem kardiális mellkasi CT felvételek a tüdőrákszűrési tanulmányból.

Minden beteget alaposan tájékoztatnak a tanulmány minden aspektusáról, és a tanulmányi csapat begyűjti az összes tanulmányi résztvevőtől a tájékozott, írásos hozzájárulást. Függetlenül az időtől, a résztvevő kérésére és ha még nem szerepel publikációban, a tanulmányban gyűjtött összes adat, amely az adott résztvevőre vonatkozik, megszűnik.

Nem lesznek korlátozások tanulmányi résztvevőink diagnosztikai tesztelésére, függetlenül a tanulmányban való randomizációs státusztól. A beteg döntése az ACE 5 tanulmányban való részvételre nem befolyásolja a betegnek az Akershus Egyetemi Kórházban felajánlott kezelést, és a tanulmányban nem részt vevő betegek a jelenlegi stratégiát/szokásos ellátást kapják.