Akershus Hjerteundersøgelse (ACE) 5 Studie (ACE5)

Baggrund - Patofysiologien ved kronisk koronarsyndrom

Myokardieinfarkt er den hyppigste dødsårsag blandt rygere. En underliggende ramme i forbindelse med dette projekt er potentialet for at opdage og behandle aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (ASCVD), som primært manifesterer sig som koronararteriesygdom (CAD), før udvikling af symptomer og kliniske hændelser. Dette er vigtigt, da CAD kan være en ustabil tilstand, hvor akut okklusion af koronararterier vil føre til umiddelbar myokardnekrose, hvilket omtales som akut myokardieinfarkt. Rygning er en hovedrisikofaktor for aterosklerotiske plakker og senere symptomatisk CAD. Myokardieinfarkt har betydelig mortalitet, både i den akute fase og senere på grund af postinfarkt hjerteinsufficiens-mortalitet samt tilbagevendende myokardieinfarkt. Så mange som 1/5 af alle patienter, der får et myokardieinfarkt, oplever pludselig hjertedød som deres første symptom. Strategier, der kan opdage CAD før hændelser, der fører til symptomer (subklinisk sygdom), er derfor meget ønskværdige.

Baggrund - Lungekræftscreeningsprogrammer og risikostratificering for CVD

Lungekræftscreeningsprogrammer repræsenterer en fremragende mulighed for at screene højrisikopersoner for ASCVD. Ikke-kontrast, ikke-kardial thorax-CT er hjørnestenen i lungekræftscreening og udføres på alle deltagere i lungekræftscreening. Med disse CT-scanninger kan forskerne vurdere koronararteriecalcifikation (CAC) med acceptabel nøjagtighed, enten ved at bruge den fire-gruppe visuelle score eller anden metode, som at beregne Agatston-score eller ordinale visuelle scorer. Desuden, da kontrastmidler ikke er nødvendige for den kardiale vurdering, og der ikke er behov for EKG-triggering eller kardiale specifikke protokoller, vil CT-scanningerne ikke repræsentere nogen risiko for deltagernes sundhed eller give yderligere belastning på sundhedstjenester, der udfører lungekræftscreening. Stråling fra nuværende CT-scanninger til lungekræftscreening er 1,5-3 mSv, hvilket er under baggrundsstrålingen.

Den kliniske værdi af CACS ved både Agatston, ordinale visuelle scorer og den fire-gruppe visuelle score er blevet demonstreret i flere undersøgelser, og forskerne mener, at specifikke karakteristika i vores screeningspopulation vil gøre vurdering af koronararteriecalcifikation særligt værdifuld for at identificere subklinisk CAD i ACE 5 Studie-populationen. Vurdering af CAC anbefales også af National Lipid Association og 2016 SCCT/STR-retningslinjerne for koronararteriecalcificationsscoring af ikke-kontrast ikke-kardiale thorax-CT-scanninger. En bemærkning ved brug af koronararteriecalcifikation til screening for subklinisk CAD i den generelle population har været et meget lille antal personer med CACS=0, der stadig oplever kardiovaskulære hændelser under opfølgning. Mens CAC=0 betragtes som den vigtigste negative risikofaktor, viser en undersøgelse af CAC i lungekræftscreening med ikke-kontrast ikke-kardiale thorax-CT-scanninger, at op til 10% af scanningerne med CAC=0 oplevede en større kardial hændelse. Derfor foreslås det, at når CAC vurderes i ikke-kardiale thorax-CT-scanninger, bør CAC=0 ikke altid føre til forsinket eller undgåelse af farmakoterapier.

Traditionelle risikomodeller som SCORE 2 har også begrænsninger. Selvom fremragende kalibreret i den generelle population til at identificere højrisikopersoner, kan SCORE 2 (og andre modeller) ikke adskille enkelte individer i en gruppe, hvor alle opfyldte kriterierne for mellem til høj risiko (>7,5% risiko for kardiovaskulær hændelse over 10-årig opfølgning). Derfor vil inklusionskriterierne for alder 60-79 år og 35 pakkeår tobakseksponering i TIDL-Studien gøre, at de fleste deltagere i ACE 5-Studien vil blive klassificeret som mellem til høj risiko for fremtidig kardiovaskulær hændelse. Desuden fandt forskerne fra epidemiologiske undersøgelser i samme aldersgruppe, at 62% af middelaldrende individer havde en diagnose af hypertension (defineret efter tidligere, konservative kriterier med blodtryk ≥140/90 mmHg) og gennemsnitligt totalt kolesterol var 5,5 mmol/L12. Følgelig anerkender forskerne, at de fleste deltagere i ACE 5-Studien vil blive klassificeret som mindst mellemrisiko for CVD, og at ingen yderligere adskillelse er mulig baseret på SCORE 2-risikomodellen.

Strategier til at opdage og reducere risikofaktorer for ASCVD

Identifikation af subklinisk CAD med den visuelle fire-gruppe klassifikation vil kun reducere kardiovaskulære hændelser, hvis man er i stand til at reducere risikofaktorprofilen hos berørte individer. Flere livsstils- og farmakologiske interventioner er effektive til at reducere sygdomsprogression i subklinisk CVD. Rygning er en hovedrisikofaktor, og alle deltagere i TIDL er blevet tilbudt deltagelse i et rygestopprogram. Rygestop vil også blive fulgt op i ACE 5-Studien. Yderligere risikofaktorer for ASCVD inkluderer hypertension, forhøjede aterogene lipider, type 2 diabetes mellitus (T2DM) og fysisk inaktivitet.

Forskerne vil informere deltagere randomiseret til standardbehandlingsgruppen om resultaterne fra den visuelle fire-gruppe klassifikation af koronararteriecalcifikation og den kliniske undersøgelse. Forskerne vil give denne information til lægen for deltagere randomiseret til standardbehandling, forudsat at dette er godkendt af deltageren. Forskerne vil inkludere nøgleinformation om retningslinjedirigeret medicinske mål, som også er det primære slutpunkt i ACE 5-Studien, i brevet til deltagerne og relevante læger i standardbehandlingsgruppen. I kontrolgruppen vil almenpraktikeren (AP) beslutte behandling og aktiviteter til at reducere risikofaktorer, hvilket er den nuværende model for opfølgning af tunge rygere i Norge.

Derimod vil studien for interventionsgruppen teste hospitalsbaseret, sygeplejerskeledt opfølgning, inklusive risikostratificering og risikofaktorintervention. Denne model er en kopi af den svenske model for kardiovaskulær opfølgning, som er en 12-måneders hospitalsbaseret ("infarktmottagning"), sygeplejerskeledt ("infarktsjuksköterska") opfølgning. I den svenske model møder individer normalt sygeplejerske x 2 og læge x 1 i løbet af 12 måneders opfølgning. Desuden informeres individer om at kontakte hospitalet for alle farmakologiske receptudskrivninger i løbet af 12-månedersperioden. For alle patienter randomiseret til Lung Cancer Screening Plus Program vil forskningsteamet udføre en individuel multidisciplinær vurdering ved at bruge hvert individs risikofaktorer sammen med SCORE2 og koronararteriecalcifikation for at nå en anbefaling til forebyggende foranstaltninger rettet mod lipid- og blodsukkermodificerende terapi, antihypertensiv terapi, rygestop og øget fysisk aktivitet. Ved hvert hospitalsbesøg kontrolleres tæt overvågning af hovedforebyggelsesmål for retningslinjedirigeret medicinsk terapi (GDMT). Sygeplejersken vil kontakte lægen, hvis GDMT-mål ikke er opfyldt, og terapien vil blive intensiveret. Sundhedspersonale taler også med patienter/deltagere om symptomer, bivirkninger og andre spørgsmål, der kan påvirke behandlingsadherence.

Den svenske model har vist sig vigtig for at øge antallet af individer med optimal GDMT, inklusive rapportering 1 år efter myokardieinfarkt om, at 50% af rygere er stoppet med at ryge, 77% har nået blodtryksmål, og 60% har nået kolesterolmål. Derimod har mindre end 30% af norske patienter optimal GDMT efter myokardieinfarkt. Alligevel er det i øjeblikket ikke kendt, om den svenske model for opfølgning også kan overføres til et lungekræftscreeningsprogram, og om denne model giver overlegne resultater sammenlignet med et stærkt AP-baseret sundhedssystem.

Rationale for studiet

Personer med omfattende rygehistorie har 2- til 3-gange øget risiko for at dø for tidligt sammenlignet med alders- og kønsmatchede jævnaldrende. Historiske data indikerer, at 55% af tunge rygere vil dø af aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (CVD), mens cirka 5% vil dø af lungekræft. Lungekræftscreeningsprogrammer implementeres i øjeblikket over hele verden, mens intet screeningsprogram er blevet udviklet for CVD. At udnytte lungekræftscreeningsprogrammer som grundlag for tidlig opdagelse af subklinisk ASCVD hos tunge rygere og implementere omkostningseffektive systemer til risikoreduktion bør derfor være klinisk relevant.

Forskningsgruppen bag ACE 5-Studien er tilknyttet studieteamet bag implementeringsstudiet af lungekræftscreening i Norge ("Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]"). Inklusionskriterier for TIDL-Studien inkluderer alder 60-79 år og 35 pakkeår tobakseksponering. Inklusionskriterierne vil kategorisere de fleste deltagere som mindst mellemrisiko for CVD i det næste årti. Da ikke-kontrast, ikke-kardiale thorax-CT-billeder, opnået under almindelig lungekræftscreening, direkte kan vurdere aterosklerotisk kardiovaskulær byrde, er det hypotesen, at tilføjelser til nuværende lungekræftscreeningsprogrammer samtidigt vil reducere CVD-risiko. Kort sagt vil ACE 5-Studien invitere 1000 tunge rygere til baseline-karakterisering, inklusive blodprøver. Efter indledende undersøgelse, beregning af SCORE 2 og visuel fire-gruppe klassifikation af CAC, vil studiet randomisere (A) 50% af deltagerne til interventionsgruppen med hospitalsbaseret, sygeplejerskeledt opfølgning og (B) 50% af deltagerne til kontrolgruppen.

Studiemål

TIDL-Studien har undersøgelser af 1000 deltagere med ikke-kontrast, ikke-kardial thorax-CT, og ACE 5-Studien bør være i stand til at inkludere cirka 500 deltagere i hver gruppe. Kun deltagere med komplette opfølgningsdata efter 12 måneder er berettigede til det primære slutpunkt, og yderligere 5-10% frafald til det andet besøg forventes. Det samlede antal deltagere i hver gruppe med komplette data til det primære slutpunkt forventes at være omkring 450.

Primært slutpunkt

At afgøre, om et Lung Cancer Screening Plus Program hos personer med omfattende rygehistorie forbedrer kardiovaskulær risikoprofil, defineret som at nå behandlingsmål eller startet ny GDMT for rygning, lipidkoncentrationer, blodtryk og HbA1c, sammenlignet med den nuværende strategi/standardbehandling.

Studiepopulation ACE 5-Studien vil indskrive maksimalt 1000 deltagere, der opfylder alle inklusionskriterier og ingen eksklusionskriterier. Kun deltagere, der allerede har samtykket til at deltage i pilotimplementeringsstudiet for lungekræftscreening i Norge ("Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]"), er berettigede til inklusion i ACE 5-Studien, da disse individer har ikke-kontrast, ikke-kardiale thorax-CT-billeder tilgængelige fra lungekræftscreeningsstudiet.

Alle patienter vil blive grundigt informeret om alle aspekter af studiet, og studieteamet vil indsamle informeret, skriftligt samtykke fra alle studiedeltagere. Uanset tidspunktet, på anmodning af deltageren og ikke allerede inkluderet i en publikation, vil alle data indsamlet i studiet relateret til den specifikke deltager blive afsluttet.

Der vil ikke være begrænsninger for den diagnostiske testning af vores studiedeltagere, uanset randomiseringsstatus i studiet. Patientens beslutning om at deltage i ACE 5-Studien vil ikke påvirke behandling, der tilbydes patienten på Akershus Universitetssygehus, og patienter, der ikke deltager i studiet, vil modtage nuværende strategi/standardbehandling.