Akershus Hjerteundersøkelse (ACE) 5 Studie (ACE5)

Bakgrunn - Patofysiologien ved kronisk koronarsyndrom

Myokardieinfarkt er den viktigste dødsårsaken blant røykere. Et underliggende rammeverk knyttet til dette prosjektet er potensialet for å oppdage og behandle aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD), som primært manifesterer seg som koronarsykdom (CAD), før utvikling av symptomer og kliniske hendelser. Dette er viktig fordi CAD kan være en ustabil tilstand der akutt okklusjon av koronararterier vil føre til umiddelbar myokardnekrose, som refereres til som akutt myokardieinfarkt. Røyking er en hovedrisikofaktor for aterosklerotiske plakk og senere symptomatisk CAD. Myokardieinfarkt har betydelig dødelighet, både i akuttfasen og senere på grunn av dødelighet ved postinfarkt hjertesvikt samt tilbakevendende myokardieinfarkt. Så mange som 1/5 av alle pasienter som får et myokardieinfarkt opplever plutselig hjertedød som sitt første symptom. Strategier som kan oppdage CAD før hendelser som fører til symptomer (subklinisk sykdom) er derfor svært ønskelige.

Bakgrunn - Lungekreftscreeningprogrammer og risikostratifisering for CVD

Lungekreftscreeningprogrammer representerer en utmerket mulighet til å screen høyt risikoutsatte individer for ASCVD. Ikke-kontrast, ikke-kardial bryst-CT er hjørnesteinen i lungekreftscreening og utføres på alle lungekreftscreeningdeltakere. Med disse CT-skanningene kan forskerne vurdere koronarkalk (CAC) med akseptabel nøyaktighet, enten ved å bruke den fire-gruppes visuelle score eller annen metode, som å beregne Agatston-score eller ordinære visuelle scorer. Dessuten, siden kontrastmidler ikke kreves for hjertevurderingen og det ikke er behov for EKG-triggering eller hjerte-spesifikke protokoller, vil CT-skanningene ikke representere noen risiko for deltakerens helse eller legge ekstra press på helsetjenester som utfører lungekreftscreening. Stråling fra nåværende CT-skanninger for lungekreftscreening er 1,5-3 mSv, som er under bakgrunnsstrålingen.

Den kliniske verdien av CACS ved både Agatston, ordinære visuelle scorer og den fire-gruppes visuelle score er demonstrert i flere studier, og forskerne mener at spesifikke egenskaper ved vår screeningpopulasjon vil gjøre vurdering av koronarkalk spesielt verdifull for å identifisere subklinisk CAD i ACE 5-studiepopulasjonen. Vurdering av CAC anbefales også av National Lipid Association og 2016 SCCT/STR-retningslinjer for koronarkalk-scoring av ikke-kontrast ikke-kardial bryst-CT-skanninger. En advarsel ved bruk av koronarkalk for å screene for subklinisk CAD i generell befolkning har vært et svært lite antall individer med CACS=0 som likevel opplever kardiovaskulære hendelser under oppfølging. Mens CAC=0 anses som den viktigste negative risikofaktoren, viser en studie av CAC i lungekreftscreening-setting med ikke-kontrast ikke-kardial bryst-CT-skanninger at opptil 10% av skanningene med CAC=0 opplevde en større kardial hendelse. Derfor foreslås det at når CAC vurderes i ikke-kardial bryst-CT-skanninger, bør CAC=0 ikke alltid føre til forsinket eller unngåelse av farmakoterapier.

Tradisjonelle risikomodeller som SCORE 2 har også begrensninger. Selv om utmerket kalibrert i generell befolkning for å identifisere høyt risikoutsatte individer, kan SCORE 2 (og andre modeller) ikke skille individuelle subjekter i en gruppe hvor alle oppfylte kriteriene for mellom- til høy risiko (>7,5% risiko for kardiovaskulær hendelse over 10-års oppfølging). Derfor vil inklusjonskriteriene for alder 60-79 år og 35 pakkeår tobakksutsatte i TIDL-studien gjøre at de fleste deltakerne i ACE 5-studien klassifiseres som mellom- til høy risiko for fremtidig kardiovaskulær hendelse. Dessuten, fra epidemiologiske studier i samme aldersgruppe, fant forskerne at 62% av middelaldrende individer hadde en diagnose av hypertensjon (definert i henhold til tidligere, konservative kriterier med blodtrykk ≥140/90 mmHg) og gjennomsnittlig totalkolesterol var 5,5 mmol/L12. Følgelig anerkjenner forskerne at de fleste deltakerne i ACE 5-studien vil bli klassifisert som minst middels risiko for CVD, og at ingen ytterligere separering er mulig basert på SCORE 2-risikomodellen.

Strategier for å oppdage og redusere risikofaktorer for ASCVD

Identifisering av subklinisk CAD med den visuelle fire-gruppes klassifiseringen vil bare redusere kardiovaskulære hendelser hvis man er i stand til å redusere risikofaktorprofilen hos berørte individer. Flere livsstils- og farmakologiske intervensjoner er effektive for å redusere sykdomsprogresjon i subklinisk CVD. Røyking er en hovedrisikofaktor og alle deltakere i TIDL har blitt tilbudt deltakelse i et røykestoppprogram. Røykestopp vil bli fulgt opp også i ACE 5-studien. Ytterligere risikofaktorer for ASCVD inkluderer hypertensjon, forhøyede aterogene lipider, type 2 diabetes mellitus (T2DM), og fysisk inaktivitet.

Forskerne vil informere deltakere randomisert til standardbehandlingsgruppen om resultatene fra visuell fire-gruppes klassifisering av koronarkalk og den kliniske undersøkelsen. Forskerne vil gi denne informasjonen til legen til deltakerne randomisert til standardbehandling, forutsatt at dette er godkjent av deltakeren. Forskerne vil inkludere nøkkelinformasjon om retningslinjestyrte medisinske mål, som også er primærendepunktet i ACE 5-studien, i brevet til deltakerne og relevante leger i standardbehandlingsgruppen. I kontrollgruppen vil fastlegen (GP) avgjøre behandling og aktiviteter for å redusere risikofaktorer, som er den nåværende modellen for oppfølging av tunge røykere i Norge.

I motsetning, for intervensjonsgruppen vil studien teste sykehusbasert, sykepleierledet oppfølging, inkludert risikostratifisering og risikofaktorintervensjon. Denne modellen er en kopi av den svenske modellen for kardiovaskulær oppfølging som er en 12-måneders sykehusbasert ("infarktmottak"), sykepleierledet ("infarktsykepleier") oppfølging. I den svenske modellen møter individer normalt sykepleier x 2 og lege x 1 i løpet av 12-måneders oppfølging. I tillegg informeres individer om å kontakte sykehuset for alle farmakologiske resepter i løpet av 12-månedersperioden. For alle pasienter randomisert til Lungekreftscreening Plus-programmet, vil forskningsteamet utføre en individuell tverrfaglig vurdering ved å bruke risikofaktorene til hvert individ sammen med SCORE2 og koronarkalk for å komme til en anbefaling for forebyggende tiltak rettet mot lipid- og blodsukkermodifiserende terapi, antihypertensiv terapi, røykestopp, og økt fysisk aktivitet. Ved hvert sykehusbesøk kontrolleres nøye overvåking av hovedforebyggingsmål for retningslinjestyrte medisinske terapier (GDMT). Sykepleieren vil kontakte legen hvis GDMT-mål ikke oppnås og terapien vil bli intensivert. Helsepersonell snakker også med pasienter/deltakere om symptomer, bivirkninger, og andre spørsmål som kan påvirke behandlingsfølge.

Den svenske modellen har vist seg viktig for å øke antall individer med optimal GDMT, inkludert rapportering 1 år etter myokardieinfarkt at 50% av røykere har sluttet å røyke, 77% har nådd blodtrykksmål, og 60% har nådd kolesterollmål. I motsetning har mindre enn 30% av norske pasienter optimal GDMT etter myokardieinfarkt. Likevel, om den svenske modellen for oppfølging også kan overføres til et lungekreftscreeningprogram, og om denne modellen gir overlegne resultater til et sterkt fastlegebasert helsesystem, er for tiden ikke kjent.

Rasjonell for studien

Individer med omfattende røykehistorie har 2- til 3-doblet risiko for å dø for tidlig sammenlignet med alders- og kjønnsmatchede jevnaldrende. Historiske data indikerer at 55% av tunge røykere vil dø av aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (CVD), mens omtrent 5% vil dø av lungekreft. Lungekreftscreeningprogrammer implementeres for tiden over hele verden, mens ingen screeningprogram er utviklet for CVD. Å utnytte lungekreftscreeningprogrammer som grunnlag for tidlig oppdagelse av subklinisk ASCVD hos tunge røykere og å implementere kostnadseffektive systemer for risikoreduksjon, bør derfor være klinisk relevant.

Forskningsgruppen bak ACE 5-studien er tilknyttet studiegruppen bak implementeringsstudien av lungekreftscreening i Norge ("Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]"). Inklusjonskriterier for TIDL-studien inkluderer alder 60-79 år og 35 pakkeår tobakksutsatte. Inklusjonskriteriene vil kategorisere de fleste deltakere som minst middels risiko for CVD i løpet av det neste tiåret. Siden ikke-kontrast, ikke-kardial bryst-CT-bilder, innhentet under vanlig lungekreftscreening, direkte kan vurdere aterosklerotisk kardiovaskulær belastning, er det hypotetisert at tillegg til nåværende lungekreftscreeningprogrammer samtidig vil redusere CVD-risiko. Kort sagt vil ACE 5-studien invitere 1000 tunge røykere til baseline-karakterisering, inkludert blodprøver. Etter innledende undersøkelse, beregning av SCORE 2 og visuell fire-gruppes klassifisering av CAC, vil studien randomisere (A) 50% av deltakerne til intervensjonsgruppen med sykehusbasert, sykepleierledet oppfølging og (B) 50% av deltakerne til kontrollgruppen.

Studiemål

TIDL-studien har undersøkelser av 1000 deltakere med ikke-kontrast, ikke-kardial bryst-CT og ACE 5-studien bør være i stand til å inkludere omtrent 500 deltakere i hver gruppe. Kun deltakere med fullstendige oppfølgningsdata etter 12 måneder er kvalifisert for primærendepunktet, og en ytterligere 5-10% frafall for det andre besøket er å forvente. Totalt antall deltakere i hver gruppe med fullstendige data for primærendepunktet forventes å være rundt 450.

Primærendepunkt

Å fastslå om et Lungekreftscreening Plus-program hos individer med tung røykehistorie forbedrer kardiovaskulær risikoprofil, definert som å nå behandlingsmål eller startet ny GDMT for røyking, lipider, blodtrykk, og HbA1c, sammenlignet med nåværende strategi/standardbehandling.

Studiepopulasjon ACE 5-studien vil inkludere maksimalt 1000 deltakere som oppfyller alle inklusjonskriterier og ingen eksklusjonskriterier. Kun deltakere som allerede har samtykket til å delta i pilotimplementeringsstudien for lungekreftscreening i Norge ("Tidlig oppdagelse av lungekreft [TIDL]") er kvalifisert for inklusjon i ACE 5-studien da disse individene har ikke-kontrast, ikke-kardial bryst-CT-bilder tilgjengelig fra lungekreftscreeningstudien.

Alle pasienter vil bli grundig informert om alle aspekter av studien og studiegruppen vil samle inn informert, skriftlig samtykke fra alle studiedeltakere. Uansett tidspunkt, på forespørsel fra deltakeren og ikke allerede inkludert i en publikasjon, vil alle data samlet i studien relatert til den spesifikke deltakeren bli avsluttet.

Det vil ikke være noen restriksjoner på diagnostisk testing av våre studiedeltakere, uavhengig av randomiseringsstatus i studien. Pasientens beslutning om å delta i ACE 5-studien vil ikke påvirke behandling som tilbys pasienten ved Akershus universitetssykehus og pasienter som ikke deltar i studien vil motta nåværende strategi/standardbehandling.