HERプロジェクト：EGFR変異陽性NSCLCにおけるHRD (HER)

GLOBOCAN（2022年）によると、肺がんは最も多く診断されるがんであり、年間約250万件の新規症例があり、がん関連死の主要な原因（18.7％）です。非小細胞肺がん（NSCLC）は最も一般的なサブタイプで、肺がんの85％を占めます。上皮成長因子受容体（EGFR）は、哺乳類細胞における生存、増殖、分化を調節する膜貫通型チロシンキナーゼ受容体です。EGFR変異はNSCLC患者の約30％に発生し、NSCLCで2番目に頻度の高い標的化可能な発癌性ドライバーを表しています。

転移性EGFR変異（EGFRm）NSCLCの治療状況は、2010年に第1世代チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）が導入されて以来、大きく進化しました。オシメルチニブ（第3世代TKI）が現在、進行期の世界的な標準一次治療である一方、オシメルチニブと化学療法の併用（FLAURA2試験）やラゼルチニブとアミバンタマブの併用（MARIPOSA試験）などの新たな併用戦略は、TKI単独療法と比較して無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）を改善しました。しかし、これらの薬剤併用療法は治療関連毒性の増加を引き起こし、患者の生活の質と医療費の両方に影響を与えることが多いです。このため、併用療法の患者選択を導く予測バイオマーカーを特定することが重要になります。例えば、FLAURA2試験の事後解析は、腫瘍負荷の高いEGFRm患者やTP53共変異を持つ患者など、リスクの高い集団に対して実施されました。化学療法とオシメルチニブの併用はすべての患者サブグループで良好な結果を示したものの、より広範なゲノムシークエンシングに利用可能なベースライン組織サンプルがあった患者は4人中1人だけでした。したがって、EGFRm腫瘍における共変異の役割、特にOSの短縮やより攻撃的な臨床症状と関連するものについては、まだ解明されるべきです。

非小細胞肺がんにおけるHRD経路のPARP阻害剤による標的化 相同組換え欠損（HRD）は、NSCLCを含むいくつかのがんにおいてゲノム不安定性に寄与する、損傷したDNA修復機構に関連する状態です。PARP阻害剤（PARPi）は、DNA修復に関与する主要なタンパク質を標的とする薬剤であり、他のHRD陽性の固形がんサブグループ（例：乳がん、卵巣がん、前立腺がん）の治療において、すでに臨床現場で利用可能です。しかし、NSCLCでは、その臨床的利点は不明確です。化学療法や免疫療法との併用を含む、NSCLCにおけるPARPiを評価したこれまでの研究では、PFSとOSの改善はわずかまたは有意でないことが示されています。しかし、これらの研究の重要な限界はHRD状態の評価が欠如していることであり、これがHRD陽性患者における期待される利点を薄めた可能性があります。

興味深いことに、新たなエビデンスは、HRDの代理指標であるゲノム瘢痕スコア（GSS）が、相同組換え修復（HRR）遺伝子の変異状態の従来の評価よりも、PARPi感受性をよりよく予測する可能性があることを示唆しています。この研究では、PARPiの投与は高GSSの患者由来異種移植片（PDX）において腫瘍増殖を著しく遅らせ、そのうち半数は病原性／おそらく病原性の体細胞HRR変異を有していました。重要なことに、HRR遺伝子変異状態に関係なくPARPiオラパリブに対する良好な反応が観察され、PARPiベースの療法の患者をより効果的に選択するための堅牢なバイオマーカーとしてのGSSの可能性が強調されました。

EGFR変異NSCLCにおけるHRD HRD陽性NSCLCの中国コホートでは、EGFR変異腫瘍はTKI反応不良と関連しており、これはHRDによって促進される可能性のある一般的な耐性機構であるMETのような遺伝子増幅によって説明されるかもしれません。研究はまた、リスクの高いEGFRm NSCLCにおいて二アレル性TP53変異と高HRDスコアの共存を示し、この腫瘍遺伝子型とTKI耐性との関連を示唆しています。NSCLCの前臨床モデルでは、オシメルチニブ耐性のEGFRm細胞株はオラパリブに対する感受性を示し、プロ酸化状態を介してDNA損傷と細胞死の増加をもたらしました。さらに、in vivoでオシメルチニブとPARPiを併用することは、オシメルチニブ単独と比較して腫瘍退縮を著しく改善しました。総合すると、これらの知見は、HRD陽性スコア／GSSがPARPiベースの併用療法から利益を得る可能性のある患者サブグループを定義するかもしれないという仮説を導きます。

EGFR-TKIとPARPiを評価した臨床試験は、HRDスコアや他の分子基準に基づく患者選択の欠如により、PFSの主要エンドポイントを達成できませんでした。しかし、GOAL試験のその後の解析では、ゲフィチニブ（第1世代TKI）とオラパリブの間に、BRCA1発現が高い腫瘍でより強い相乗効果が認められ、DNA損傷修復経路の標的化の予測的役割を支持しました。手術可能なNSCLCでは、HRD陽性腫瘍の割合は約20-30％であり、HRD状態の獲得が早期イベントである可能性を示唆しています。重要なことに、あらゆる病期のEGFRmまたはALK再構成NSCLC患者の中国コホートでも同様の発生率が観察され、高HRDスコアの症例は全体の約33％でした。HRD陽性腫瘍の既知の特徴であるプラチナベースの二剤併用療法に対するEGFRm腫瘍の感受性、および染色体不安定性のより大規模な証拠は、EGFR変異肺がんにおけるHRDの役割を探求することをさらに支持し、新たな標的治療的アプローチへの道を開いています。

HERプロジェクト HERプロジェクトでは、i）HRD陽性スコアを持つ転移性EGFRm腫瘍の割合を定義し、ii）HRDスコアと患者転帰を相関させ、iii）細胞株から自発的EGFRm肺がんマウスモデルまでの異なる前臨床設定において、HRDスコアに基づくEGFR-TKIとPARPiの相乗的効果を評価することにより、EGFRm NSCLCにおけるHRDとゲノム不安定性（GSS）の役割を調査します。この薬剤併用療法は特定のEGFR腫瘍サブセットで有効であると期待しています。しかし、たとえこの経路を標的として関連する知見が得られなかったとしても、私たちの研究はEGFRm腫瘍におけるDNA損傷修復と薬剤耐性に関する知識を深めるでしょう。