HER-projektet: HRD i EGFR-muteret NSCLC (HER)

Introduktion Lungekræft er den hyppigst diagnosticerede kræftform med næsten 2,5 millioner nye tilfælde om året og den førende årsag til kræftrelateret død (18,7%), ifølge GLOBOCAN (2022). Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er den mest udbredte undertype, der udgør 85% af lungekræfttilfældene. Epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) er en transmembrantyrosinkinasereceptor, der regulerer overlevelse, vækst og differentiering i pattedyreeller. EGFR-mutationer forekommer hos omkring 30% af patienter med NSCLC og repræsenterer den næsthyppigste målbarre onkogen drivkraft i NSCLC.

Behandlingslandskabet for metastatisk EGFR-muteret (EGFRm) NSCLC har udviklet sig betydeligt siden indførelsen af 1. generations tyrosinkinasehæmmere (TKIs) i 2010. Mens osimertinib (en 3. generations TKI) i øjeblikket er standard førstelinjebehandlingen globalt i avanceret stadie, har nye kombinationsstrategier såsom osimertinib plus kemoterapi (FLAURA2-forsøget) eller lazertinib plus amivantamab (MARIPOSA-forsøget) forbedret progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) sammenlignet med TKI alene. Disse lægemiddelkombinationer forårsager dog ofte øget behandlingsrelateret toksicitet, hvilket påvirker både patienternes livskvalitet og sundhedsomkostningerne. Af denne grund er det afgørende at identificere prædiktive biomarkører for at guide patientudvælgelse til kombinationsbehandlinger. For eksempel blev post-hoc-analyser af FLAURA2 udført på højrisikopopulationer såsom EGFRm-patienter med høj tumorbyrde eller TP53-sammutationer. På trods af bedre resultater med kemoterapi plus osimertinib på tværs af alle patientundersøgrupper, var der kun baselinevævsprøver tilgængelige for bredere genomsekventering hos 1 ud af 4 patienter. Forståelsen af ko-alterationers rolle i EGFRm-tumorer forbliver derfor uudforsket, især dem associeret med kortere OS og/eller mere aggressive kliniske præsentationer.

Målrettelse af HRD-signalvejen med PARP-hæmmere i ikke-småcellet lungekræft Homolog rekombinationsdefekt (HRD) er en tilstand forbundet med en forstyrret DNA-reparationsmekanisme, der bidrager til genomisk ustabilitet i flere kræftformer, herunder NSCLC. PARP-hæmmere (PARPi), lægemidler der målretter et nøgleprotein involveret i DNA-reparation, er allerede tilgængelige i klinisk praksis til behandling af andre HRD-positive undergrupper af solide tumorer (f.eks. bryst-, æggestok-, prostatakræft). I NSCLC forbliver deres kliniske fordel dog uklar. Tidligere studier, der evaluerede PARPi i NSCLC, herunder kombinationer med kemoterapi eller immunterapi, har vist beskedne eller ikke-signifikante forbedringer i PFS og OS. En væsentlig begrænsning i disse studier er manglen på HRD-statusvurdering, hvilket kan have fortyndet de forventede fordele hos HRD-positive patienter.

Interessant nok antyder ny evidens, at en højere Genomic Scarring Score (GSS), en surrogate for HRD, muligvis forudsiger PARPi-følsomhed bedre end den traditionelle vurdering af mutationsstatus for homolog rekombinationsreparationsgener (HRR). I dette studie forsinkede administration af PARPi signifikant tumorvækst i patientafledte xenograft-modeller (PDXs) med høj GSS, hvoraf halvdelen bar patogene/sandsynligvis patogene somatiske HRR-mutationer. Vigtigt er, at der blev observeret gunstige responser på PARPi-olaparib uanset HRR-genmutationsstatus, hvilket understreger GSS' potentiale som en robust biomarkør for mere effektivt at udvælge patienter til PARPi-baserede terapier.

HRD i EGFR-muteret NSCLC I en kinesisk kohorte af HRD-positive NSCLC er EGFR-muterede tumorer associeret med dårligt TKI-respons, hvilket kan forklares med genamplifikationer som MET, en almindelig resistensmekanisme, der kan fremmes af HRD. Studier viste også samtidig forekomst af bialleliske TP53-mutationer og høj HRD-score i højrisiko EGFRm NSCLC, hvilket antyder en sammenhæng mellem denne tumorgenotype og TKI-resistens. I prækliniske NSCLC-modeller udviste osimertinib-resistente EGFRm-cellelinjer følsomhed over for olaparib, hvilket førte til øget DNA-skade og celleted via en pro-oxidant tilstand. Desuden forbedrede kombinationen af osimertinib med en PARPi in vivo tumorregression signifikant sammenlignet med osimertinib alene. Samlet set fører disse fund til hypotesen om, at HRD positiv score/GSS kan definere en patientundergruppe, der kunne drage fordel af PARPi-baseret kombinationsbehandling.

Kliniske forsøg, der evaluerede EGFR-TKIs med PARPi, opnåede ikke deres primære endpoint for PFS, muligvis på grund af manglende patientudvælgelse baseret på HRD-score eller andre molekylære kriterier. Efterfølgende analyser af GOAL-forsøget fandt dog en stærkere synergi mellem gefitinib (en 1. generations TKI) og olaparib i tumorer med højere BRCA1-ekspression, hvilket understøtter en prædiktiv rolle for målrettelse af DNA-skadesreparationssignalveje. I operabel NSCLC er andelen af HRD-positive tumorer ~20-30%, hvilket antyder, at erhvervelse af HRD-status kan være en tidlig begivenhed. Vigtigt er, at en lignende forekomst blev observeret i en kinesisk kohorte af alle-stadie EGFRm- eller ALK-omarrangerede NSCLC-patienter, hvor tilfældene med høj HRD-score udgør ~33% af totalen. Følsomheden af EGFRm-tumorer over for platinabaserede dobbeltkombinationer, som er en kendt karakteristik af HRD-positive tumorer, og en større evidenssamling af kromosomustabilitet understøtter yderligere udforskningen af HRD's rolle i EGFR-muteret lungekræft, hvilket baner vejen for nye målrettede terapeutiske tilgange.

HER-projektet Med HER-projektet vil vi undersøge HRD's og genomisk ustabilitets (GSS) rolle i EGFRm NSCLC ved i) at definere andelen af metastatiske EGFRm-tumorer med HRD positiv score, ii) korrelere HRD-score med patientresultater, og iii) vurdere den synergistiske effekt af EGFR-TKIs plus PARPi baseret på HRD-scoren i forskellige prækliniske miljøer, lige fra cellelinjer til en murin model af spontan EGFRm lungekræft. Vi forventer, at denne lægemiddelkombination vil være effektiv i en specifik undergruppe af EGFR-tumorer. Men selvom vi ikke observerer nogle relevante fund ved at målrette denne signalvej, vil vores arbejde øge vores viden om DNA-skadesreparation og lægemiddelresistens i EGFRm-tumorer.