HER项目：EGFR突变NSCLC中的HRD (HER)

根据GLOBOCAN（2022年）数据，肺癌是最常见的癌症，每年新增病例近250万例，是癌症相关死亡的首要原因（占18.7%）。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的亚型，占肺癌的85%。表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜酪氨酸激酶受体，在哺乳动物细胞中调节生存、增殖和分化。EGFR突变发生在大约30%的NSCLC患者中，是NSCLC中第二常见的可靶向致癌驱动因素。

自2010年第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）引入以来，转移性EGFR突变（EGFRm）NSCLC的治疗格局已显著演变。尽管奥希替尼（第三代TKI）目前是全球晚期环境下的标准一线治疗，但新兴的联合策略，如奥希替尼联合化疗（FLAURA2试验）或拉泽替尼联合阿米万他单抗（MARIPOSA试验），与单独使用TKI相比，改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，这些药物组合通常会导致治疗相关毒性增加，影响患者的生活质量和医疗成本。因此，识别预测性生物标志物以指导患者选择联合疗法变得至关重要。例如，对高风险人群进行了FLAURA2试验的事后分析，如具有高肿瘤负荷或TP53共突变的EGFRm患者。尽管化疗加奥希替尼在所有患者亚组中均显示出更好的结果，但仅有四分之一的患者拥有可用于更广泛基因组测序的基线组织样本。因此，EGFRm肿瘤中共突变的作用仍有待探索，特别是那些与较短OS和/或更侵袭性临床表现相关的突变。

在非小细胞肺癌中靶向HRD通路与PARP抑制剂同源重组缺陷（HRD）是一种与DNA修复机制受损相关的状态，会导致包括NSCLC在内的多种癌症的基因组不稳定性。PARP抑制剂（PARPi）是靶向参与DNA修复的关键蛋白的药物，已在临床实践中用于治疗其他HRD阳性实体瘤亚组（例如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌）。然而，在NSCLC中，其临床获益仍不明确。先前评估PARPi在NSCLC中的研究，包括与化疗或免疫疗法的联合，显示出PFS和OS的改善有限或不显著。然而，这些研究的一个重要局限性是缺乏HRD状态评估，这可能稀释了HRD阳性患者的预期获益。

有趣的是，新兴证据表明，基因组疤痕评分（GSS）作为HRD的替代指标，可能比传统的同源重组修复（HRR）基因突变状态评估更能预测PARPi敏感性。在本研究中，PARPi的施用显著延迟了高GSS患者来源异种移植（PDXs）的肿瘤生长，其中一半携带致病性/可能致病性体细胞HRR突变。重要的是，无论HRR基因突变状态如何，均观察到对PARPi奥拉帕利的有利反应，这突显了GSS作为更有效选择患者进行PARPi基础疗法的稳健生物标志物的潜力。

EGFR突变NSCLC中的HRD在中国HRD阳性NSCLC队列中，EGFR突变肿瘤与较差的TKI反应相关，这可能由基因扩增如MET解释，这是一种可由HRD促进的常见耐药机制。研究还显示，在高风险EGFRm NSCLC中，双等位TP53突变与高HRD评分共存，表明这种肿瘤基因型与TKI耐药之间存在联系。在NSCLC的临床前模型中，奥希替尼耐药的EGFRm细胞系表现出对奥拉帕利的敏感性，通过促氧化状态导致DNA损伤和细胞死亡增加。此外，与单独使用奥希替尼相比，体内联合奥希替尼和PARPi显著改善了肿瘤消退。总之，这些发现推测HRD阳性评分/GSS可能定义了一个可从PARPi基础联合疗法中获益的患者亚组。

评估EGFR-TKIs与PARPi的临床试验未能达到其PFS的主要终点，可能是由于缺乏基于HRD评分或其他分子标准的患者选择。然而，GOAL试验的后续分析发现，吉非替尼（第一代TKI）和奥拉帕利在具有较高BRCA1表达的肿瘤中具有更强的协同作用，支持靶向DNA损伤修复通路的预测作用。在可手术的NSCLC中，HRD阳性肿瘤的比例约为20-30%，表明HRD状态的获得可能是一个早期事件。重要的是，在中国任何分期EGFRm或ALK重排NSCLC患者队列中观察到类似的发生率，其中高HRD评分的病例约占总数的33%。EGFRm肿瘤对铂类双药方案的敏感性（这是HRD阳性肿瘤的已知特征）以及染色体不稳定性的大量证据进一步支持探索HRD在EGFR突变肺癌中的作用，为新的靶向治疗方法铺平道路。

HER项目通过HER项目，我们将通过以下方式研究HRD和基因组不稳定性（GSS）在EGFRm NSCLC中的作用：i）定义具有HRD阳性评分的转移性EGFRm肿瘤的比例，ii）将HRD评分与患者结局相关联，以及iii）基于HRD评分在不同临床前环境（从细胞系到自发性EGFRm肺癌小鼠模型）中评估EGFR-TKIs加PARPi的协同疗效。我们预计这种药物组合将在特定的EGFR肿瘤亚组中有效。然而，即使我们通过靶向此通路未观察到任何相关发现，我们的工作也将增加我们对EGFRm肿瘤中DNA损伤修复和耐药性的了解。