Projekt HER: HRD u EGFR-mutovaného NSCLC (HER)

Úvod Rakovina plic je nejčastěji diagnostikovaným nádorovým onemocněním s téměř 2,5 miliony nových případů ročně a představuje hlavní příčinu úmrtí souvisejících s rakovinou (18,7 %) podle údajů GLOBOCAN (2022).
Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) je nejrozšířenějším podtypem, který tvoří 85 % všech případů rakoviny plic.
Receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) je transmembránový tyrozinkinázový receptor, který reguluje přežití, proliferaci a diferenciaci savčích buněk.
Mutace EGFR se vyskytují přibližně u 30 % pacientů s NSCLC, což z nich činí druhý nejčastější cílitelný onkogenní driver v NSCLC.

Léčebné možnosti pro metastatický EGFR-mutovaný (EGFRm) NSCLC se od zavedení inhibitorů tyrozinkinázy 1. generace (TKI) v roce 2010 výrazně rozvinuly.
Zatímco osimertinib (TKI 3. generace) je v současnosti celosvětově standardní léčbou první linie v pokročilém stadiu, nové kombinované strategie, jako je osimertinib plus chemoterapie (studie FLAURA2) nebo lazertinib plus amivantamab (studie MARIPOSA), zlepšily přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS) ve srovnání s monoterapií TKI.
Tyto kombinace léčiv však často způsobují zvýšené léčebné toxicity, což ovlivňuje jak kvalitu života pacientů, tak náklady na zdravotní péči.
Z tohoto důvodu je klíčové identifikovat prediktivní biomarkery, které by pomohly při výběru pacientů pro kombinovanou terapii.
Například post-hoc analýzy studie FLAURA2 byly provedeny na populacích s vysokým rizikem, jako jsou pacienti s EGFRm a vysokou nádorovou zátěží nebo TP53 komutacemi.
Přestože kombinace chemoterapie s osimertinibem přinesla lepší výsledky ve všech podskupinách pacientů, pouze u 1 ze 4 pacientů byly k dispozici vzorky tkáně pro širší genomové sekvenování.
Proto je třeba dále zkoumat roli koalterací v EGFRm nádorech, zejména těch, které jsou spojeny s kratším OS a/nebo agresivnějším klinickým průběhem.

Cílení na dráhu HRD pomocí PARP inhibitorů u nemalobuněčného karcinomu plic Nedostatek homologní rekombinace (HRD) je stav spojený s poruchou mechanismu opravy DNA, který přispívá k genomové nestabilitě u řady nádorů včetně NSCLC.
PARP inhibitory (PARPi), léky cílené na klíčový protein zapojený do opravy DNA, jsou již v klinické praxi dostupné pro léčbu jiných HRD-pozitivních podskupin solidních nádorů (např. rakoviny prsu, vaječníků, prostaty).
V NSCLC však jejich klinický přínos zůstává nejasný.
Předchozí studie hodnotící PARPi v NSCLC, včetně kombinací s chemoterapií nebo imunoterapií, ukázaly pouze mírná nebo nevýznamná zlepšení PFS a OS.
Významným omezením těchto studií je však absence hodnocení stavu HRD, což mohlo zředit očekávané přínosy u HRD-pozitivních pacientů.

Zajímavé je, že nové důkazy naznačují, že vyšší skóre genomického zjizvení (GSS), které slouží jako náhradní marker HRD, může lépe předpovídat citlivost na PARPi než tradiční hodnocení mutačního stavu genů homologní rekombinační reparace (HRR).
V této studii podání PARPi významně oddálilo růst nádoru u pacientem odvozených xenograftů (PDX) s vysokým GSS, z nichž polovina nesla patogenní/pravděpodobně patogenní somatické HRR mutace.
Důležité je, že příznivé odpovědi na PARPi-olaparib byly pozorovány bez ohledu na mutační stav HRR genů, což zdůrazňuje potenciál GSS jako robustního biomarkeru pro efektivnější výběr pacientů pro terapie založené na PARPi.

HRD u EGFR mutovaného NSCLC V čínské kohortě HRD-pozitivních NSCLC jsou EGFR-mutované nádory spojeny se špatnou odpovědí na TKI, což může být vysvětleno genovými amplifikacemi jako je MET, což je běžný mechanismus rezistence, který může být podporován HRD.
Studie také ukázaly současný výskyt bialelických TP53 mutací a vysokého skóre HRD u EGFRm NSCLC s vysokým rizikem, což naznačuje souvislost mezi tímto genotypem nádoru a rezistencí na TKI.
V preklinických modelech NSCLC vykazovaly buněčné linie EGFRm rezistentní na osimertinib citlivost na olaparib, což vedlo ke zvýšenému poškození DNA a buněčné smrti prostřednictvím pro-oxidačního stavu.
Navíc kombinace osimertinibu s PARPi in vivo významně zlepšila regresi nádoru ve srovnání s osimertinibem samotným.
Tyto poznatky vedou k hypotéze, že HRD pozitivní skóre/GSS může definovat podskupinu pacientů, kteří by mohli mít prospěch z kombinované terapie založené na PARPi.

Klinické studie hodnotící kombinace EGFR-TKI s PARPi nedosáhly svého primárního cíle v podobě PFS, pravděpodobně kvůli nedostatečnému výběru pacientů na základě skóre HRD nebo jiných molekulárních kritérií.
Následné analýzy studie GOAL však odhalily silnější synergii mezi gefitinibem (TKI 1. generace) a olaparibem v nádorech s vyšší expresí BRCA1, což podporuje prediktivní roli cílení na dráhy opravy poškození DNA.
U operabilních NSCLC je procento HRD-pozitivních nádorů přibližně 20–30 %, což naznačuje, že získání HRD statusu může být časnou událostí.
Důležité je, že podobná incidence byla pozorována v čínské kohortě pacientů s EGFRm nebo ALK-přestavěným NSCLC v jakémkoli stadiu, kde případy s vysokým skóre HRD tvoří přibližně 33 % z celkového počtu.
Citlivost EGFRm nádorů na platinové dvojice, což je známá charakteristika HRD-pozitivních nádorů, a rozsáhlejší důkazy o chromozomální nestabilitě dále podporují zkoumání role HRD u EGFR-mutované rakoviny plic, čímž připravují cestu pro nové cílené terapeutické přístupy.

Projekt HER V rámci projektu HER budeme zkoumat roli HRD a genomové nestability (GSS) u EGFRm NSCLC prostřednictvím i) stanovení podílu metastatických EGFRm nádorů s HRD pozitivním skóre, ii) korelace skóre HRD s výsledky pacientů a iii) hodnocení synergetické účinnosti EGFR-TKI plus PARPi na základě skóre HRD v různých preklinických modelech, od buněčných linií po myší model spontánního EGFRm karcinomu plic.
Očekáváme, že tato kombinace léčiv bude účinná u specifické podskupiny EGFR nádorů.
I pokud však nepozorujeme žádné relevantní výsledky cílením na tuto dráhu, naše práce rozšíří znalosti o opravě poškození DNA a rezistenci na léky u EGFRm nádorů.