HER 프로젝트: EGFR 변이 비소세포폐암(NSCLC)에서의 동종재조합결함(HRD) (HER)

GLOBOCAN(2022)에 따르면 폐암은 가장 흔히 진단되는 암으로, 연간 약 250만 건의 신규 환자가 발생하며, 암 관련 사망의 주요 원인(18.7%)입니다. 비소세포폐암(NSCLC)은 가장 흔한 아형으로, 폐암의 85%를 차지합니다. 표피성장인자수용체(EGFR)는 포유류 세포의 생존, 증식 및 분화를 조절하는 막관통 티로신 키나제 수용체입니다. EGFR 돌연변이는 NSCLC 환자의 약 30%에서 발생하며, NSCLC에서 표적 치료 가능한 두 번째로 흔한 발암성 드라이버를 나타냅니다.

전이성 EGFR 돌연변이(EGFRm) NSCLC의 치료 경관은 2010년 1세대 티로신 키나제 억제제(TKI) 도입 이후 크게 발전했습니다. 오시머티닙(3세대 TKI)이 현재 전 세계적으로 진행성 질환에서 표준 1차 치료제이지만, 오시머티닙 플러스 화학요법(FLAURA2 시험) 또는 라저티닙 플러스 아미반타맙(MARIPOSA 시험)과 같은 신흥 병용 전략은 단독 TKI 대비 무진행생존(PFS)과 전체생존(OS)을 개선시켰습니다. 그러나 이러한 약물 병용 요법은 종종 치료 관련 독성을 증가시켜 환자의 삶의 질과 의료 비용 모두에 영향을 미칩니다. 이러한 이유로 병용 요법에 대한 환자 선택을 안내할 예측 바이오마커를 식별하는 것이 중요해집니다. 예를 들어, FLAURA2의 사후 분석은 높은 종양 부담 또는 TP53 공동 돌연변이를 가진 EGFRm 환자와 같은 고위험군을 대상으로 수행되었습니다. 모든 환자 하위 그룹에서 화학요법 플러스 오시머티닙의 더 나은 결과에도 불구하고, 4명 중 1명의 환자만이 광범위한 유전체 시퀀싱을 위해 기저 조직 샘플을 이용할 수 있었습니다. 따라서, 특히 더 짧은 OS 및/또는 더 공격적인 임상 증상과 관련된 EGFRm 종양에서 공동 변이의 역할을 이해하는 것은 아직 탐구해야 할 과제로 남아 있습니다.

비소세포폐암에서 PARP 억제제를 이용한 HRD 경로 표적 치료 상동 재조합 결함(HRD)은 NSCLC를 포함한 여러 암에서 유전체 불안정성에 기여하는 손상된 DNA 수리 메커니즘과 관련된 상태입니다. DNA 수리에 관여하는 주요 단백질을 표적으로 하는 약물인 PARP 억제제(PARPi)는 이미 임상 실무에서 다른 HRD 양성 고형 종양 하위 그룹(예: 유방암, 난소암, 전립선암)의 치료에 사용 가능합니다. 그러나 NSCLC에서는 그 임상적 이점이 여전히 불분명합니다. 화학요법 또는 면역요법과의 병용을 포함하여 NSCLC에서 PARPi를 평가한 이전 연구들은 PFS와 OS에서 미미하거나 통계적으로 유의미하지 않은 개선을 보였습니다. 그러나 이러한 연구들의 중요한 한계는 HRD 상태 평가의 부재로, 이는 HRD 양성 환자에서 기대되는 이점을 희석시켰을 수 있습니다.

흥미롭게도, 새로운 증거는 HRD의 대리 지표인 더 높은 유전체 상흔 점수(GSS)가 전통적인 상동 재조합 수리(HRR) 유전자의 돌연변이 상태 평가보다 PARPi 감수성을 더 잘 예측할 수 있음을 시사합니다. 이 연구에서, PARPi 투여는 높은 GSS를 가진 환자 유래 이종이식(PDX)에서 종양 성장을 유의하게 지연시켰으며, 이 중 절반은 병원성/병원성 가능성 체성 HRR 돌연변이를 보유했습니다. 중요하게도, HRR 유전자 돌연변이 상태와 관계없이 PARPi-올라파립에 대한 유리한 반응이 관찰되어, GSS가 PARPi 기반 요법에 대한 환자를 더 효과적으로 선택하기 위한 강력한 바이오마커로서의 잠재력을 강조했습니다.

EGFR 돌연변이 NSCLC에서의 HRD HRD 양성 NSCLC의 중국 코호트에서, EGFR 돌연변이 종양은 낮은 TKI 반응과 관련이 있으며, 이는 HRD에 의해 촉진될 수 있는 일반적인 내성 메커니즘인 MET와 같은 유전자 증폭으로 설명될 수 있습니다. 연구들은 또한 고위험 EGFRm NSCLC에서 양알렐 TP53 돌연변이와 높은 HRD 점수의 동시 발생을 보여주어, 이 종양 유전자형과 TKI 내성 사이의 연관성을 시사합니다. NSCLC의 전임상 모델에서, 오시머티닙 내성 EGFRm 세포주는 올라파립에 대한 감수성을 나타내어, 프로-산화 상태를 통해 DNA 손상과 세포 사멸을 증가시켰습니다. 또한, 생체 내에서 오시머티닙과 PARPi를 병용하는 것이 오시머티닙 단독 요법에 비해 종양 퇴축을 유의하게 개선시켰습니다. 종합하면, 이러한 발견들은 HRD 양성 점수/GSS가 PARPi 기반 병용 요법으로 이익을 얻을 수 있는 환자 하위 그룹을 정의할 수 있을 것이라는 가설을 제시합니다.

EGFR-TKI와 PARPi를 평가한 임상 시험들은 HRD 점수나 다른 분자 기준에 기반한 환자 선택의 부재로 인해 PFS라는 1차 종료점을 달성하지 못했을 가능성이 있습니다. 그러나 GOAL 시험의 후속 분석에서는 더 높은 BRCA1 발현을 가진 종양에서 게피티닙(1세대 TKI)과 올라파립 사이의 더 강한 시너지 효과를 발견하여, DNA 손상 수리 경로를 표적으로 하는 것의 예측 역할을 지지했습니다. 수술 가능한 NSCLC에서, HRD 양성 종양의 비율은 약 20-30%로, HRD 상태의 획득이 초기 사건일 수 있음을 시사합니다. 중요하게도, 모든 병기의 EGFRm 또는 ALK 재배열 NSCLC 환자의 중국 코호트에서도 유사한 발병률이 관찰되었으며, 높은 HRD 점수를 가진 사례는 전체의 약 33%를 차지했습니다. HRD 양성 종양의 알려진 특성인 EGFRm 종양의 백금 기반 이중제에 대한 감수성과 염색체 불안정성에 대한 더 많은 증거는 EGFR 돌연변이 폐암에서 HRD의 역할을 탐구하는 것을 더욱 지지하며, 새로운 표적 치료 접근법을 위한 길을 열어줍니다.

HER 프로젝트 HER 프로젝트를 통해, 우리는 i) HRD 양성 점수를 가진 전이성 EGFRm 종양의 비율을 정의하고, ii) HRD 점수를 환자 결과와 연관시키며, iii) 세포주부터 자발적 EGFRm 폐암의 생쥐 모델에 이르는 다양한 전임상 환경에서 HRD 점수에 기반한 EGFR-TKI 플러스 PARPi의 시너지 효능을 평가함으로써 EGFRm NSCLC에서 HRD와 유전체 불안정성(GSS)의 역할을 조사할 것입니다. 우리는 이 약물 병용 요법이 EGFR 종양의 특정 하위 집합에서 효과적일 것으로 기대합니다. 그러나 이 경로를 표적으로 하여 관련 발견을 관찰하지 못하더라도, 우리의 작업은 EGFRm 종양에서 DNA 손상 수리와 약물 내성에 대한 지식을 증가시킬 것입니다.