Il Progetto HER: HRD nel NSCLC con mutazione EGFR (HER)

Introduzione Il carcinoma polmonare è il tumore più comunemente diagnosticato, con quasi 2,5 milioni di nuovi casi all'anno, e la principale causa di morte correlata al cancro (18,7%), secondo GLOBOCAN (2022). Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è il sottotipo più diffuso, rappresentando l'85% dei tumori polmonari. Il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) è un recettore tirosin-chinasico transmembrana che regola la sopravvivenza, la proliferazione e la differenziazione nelle cellule dei mammiferi. Le mutazioni dell'EGFR si verificano in circa il 30% dei pazienti affetti da NSCLC, rappresentando il secondo driver oncogenico bersagliabile più frequente nel NSCLC.

Il panorama terapeutico per il NSCLC metastatico con mutazione EGFR (EGFRm) si è evoluto significativamente dall'introduzione degli inibitori delle tirosin-chinasi di 1ª generazione (TKI) nel 2010. Sebbene l'osimertinib (un TKI di 3ª generazione) sia attualmente il trattamento di prima linea standard a livello mondiale in ambito avanzato, le strategie di combinazione emergenti, come osimertinib più chemioterapia (studio FLAURA2) o lazertinib più amivantamab (studio MARIPOSA), hanno migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) rispetto al solo TKI. Tuttavia, queste combinazioni di farmaci spesso causano un aumento delle tossicità correlate al trattamento, influenzando sia la qualità di vita dei pazienti che i costi sanitari. Per questo motivo, diventa cruciale identificare biomarcatori predittivi per guidare la selezione dei pazienti per le terapie di combinazione. Ad esempio, analisi post-hoc di FLAURA2 sono state condotte su popolazioni a rischio elevato, come pazienti EGFRm con elevato carico tumorale o co-mutazioni TP53. Nonostante i migliori risultati della chemioterapia più osimertinib in tutti i sottogruppi di pazienti, solo 1 su 4 pazienti aveva campioni tissutali basali disponibili per un sequenziamento genomico più ampio. Pertanto, comprendere il ruolo delle co-alterazioni nei tumori EGFRm rimane da esplorare, in particolare quelle associate a OS più breve e/o a presentazioni cliniche più aggressive.

Targeting del pathway HRD con PARP-inibitori nel carcinoma polmonare non a piccole cellule La carenza di ricombinazione omologa (HRD) è una condizione legata a un meccanismo di riparazione del DNA compromesso che contribuisce all'instabilità genomica in diversi tumori, incluso il NSCLC. I PARP-inibitori (PARPi), farmaci che prendono di mira una proteina chiave coinvolta nella riparazione del DNA, sono già disponibili nella pratica clinica per il trattamento di altri sottogruppi di tumori solidi HRD-positivi (es. carcinoma mammario, ovarico, prostatico). Nel NSCLC, tuttavia, il loro beneficio clinico rimane poco chiaro. Studi precedenti che valutavano i PARPi nel NSCLC, comprese combinazioni con chemioterapia o immunoterapia, hanno mostrato miglioramenti modesti o non significativi in PFS e OS. Tuttavia, una limitazione significativa di questi studi è la mancanza di valutazione dello stato HRD, che potrebbe aver diluito i benefici attesi nei pazienti HRD-positivi.

Interessante, evidenze emergenti suggeriscono che un punteggio di cicatrizzazione genomica (GSS) più elevato, un surrogato dell'HRD, possa predire la sensibilità ai PARPi meglio della valutazione tradizionale dello stato mutazionale dei geni di riparazione della ricombinazione omologa (HRR). In questo studio, la somministrazione di PARPi ha ritardato significativamente la crescita tumorale in xenotrapianti derivati da paziente (PDX) con GSS elevato, la metà dei quali presentava mutazioni somatiche HRR patogeniche/probabilmente patogeniche. Importante, risposte favorevoli al PARPi-olaparib sono state osservate indipendentemente dallo stato mutazionale del gene HRR, sottolineando il potenziale del GSS come biomarcatore robusto per selezionare più efficacemente i pazienti per terapie basate su PARPi.

HRD nel NSCLC con mutazione EGFR In una coorte cinese di NSCLC HRD-positivo, i tumori con mutazione EGFR sono associati a una scarsa risposta ai TKI, che potrebbe essere spiegata da amplificazioni geniche come MET, un comune meccanismo di resistenza che può essere promosso dall'HRD. Gli studi hanno anche mostrato la co-occorrenza di mutazioni TP53 bialleliche e punteggio HRD elevato in NSCLC EGFRm a rischio elevato, suggerendo un legame tra questo genotipo tumorale e la resistenza ai TKI. In modelli preclinici di NSCLC, linee cellulari EGFRm resistenti all'osimertinib hanno mostrato sensibilità all'olaparib, portando a un aumento del danno al DNA e della morte cellulare tramite uno stato pro-ossidante. Inoltre, combinare osimertinib con un PARPi in vivo ha migliorato significativamente la regressione tumorale rispetto al solo osimertinib. Nel complesso, questi risultati portano a ipotizzare che il punteggio positivo HRD/GSS possa definire un sottogruppo di pazienti che potrebbe beneficiare della terapia di combinazione basata su PARPi.

Gli studi clinici che valutavano EGFR-TKI con PARPi non hanno raggiunto il loro endpoint primario di PFS, probabilmente a causa della mancanza di selezione dei pazienti basata sul punteggio HRD o altri criteri molecolari. Tuttavia, analisi successive dello studio GOAL hanno trovato una sinergia più forte tra gefitinib (un TKI di 1ª generazione) e olaparib nei tumori con espressione di BRCA1 più elevata, supportando un ruolo predittivo per il targeting delle vie di riparazione del danno al DNA. Nei NSCLC operabili, la percentuale di tumori HRD-positivi è ~20-30%, suggerendo che l'acquisizione dello stato HRD potrebbe essere un evento precoce. Importante, un'incidenza simile è stata osservata in una coorte cinese di pazienti NSCLC EGFRm o con riarrangiamento ALK di qualsiasi stadio in cui i casi con punteggio HRD elevato sono ~33% del totale. La sensibilità dei tumori EGFRm ai doppietti a base di platino, che è una caratteristica nota dei tumori HRD-positivi, e un più ampio corpus di evidenze sull'instabilità cromosomica supportano ulteriormente l'esplorazione del ruolo dell'HRD nel carcinoma polmonare con mutazione EGFR, aprendo la strada a nuovi approcci terapeutici mirati.

Il Progetto HER Con il progetto HER, indagheremo il ruolo dell'HRD e dell'instabilità genomica (GSS) nel NSCLC EGFRm definendo i) la frazione di tumori EGFRm metastatici con punteggio HRD positivo, ii) correlando il punteggio HRD con gli esiti dei pazienti, e iii) valutando l'efficacia sinergica di EGFR-TKI più PARPi basata sul punteggio HRD in diversi contesti preclinici, dalle linee cellulari a un modello murino di carcinoma polmonare EGFRm spontaneo. Ci aspettiamo che questa combinazione di farmaci sia efficace in un sottogruppo specifico di tumori EGFR. Tuttavia, anche se non osserveremo risultati rilevanti targetando questa via, il nostro lavoro aumenterà la nostra conoscenza sulla riparazione del danno al DNA e la resistenza ai farmaci nei tumori EGFRm.