El Proyecto HER: HRD en Cáncer de Pulmón de Células no Pequeñas con Mutación EGFR (HER)

Introducción El cáncer de pulmón es el cáncer diagnosticado más común, con casi 2,5 millones de nuevos casos al año, y la principal causa de muerte relacionada con el cáncer (18,7%), según GLOBOCAN (2022). El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es el subtipo más prevalente, representando el 85% de los cánceres de pulmón. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un receptor tirosina quinasa transmembrana que regula la supervivencia, proliferación y diferenciación en células de mamíferos. Las mutaciones del EGFR ocurren en aproximadamente el 30% de los pacientes afectados por CPCNP, representando el segundo conductor oncogénico tratable más frecuente en CPCNP.

El panorama de tratamiento para el CPCNP metastásico con mutación EGFR (EGFRm) ha evolucionado significativamente desde la introducción de los inhibidores de tirosina quinasa (TKI) de 1ª generación en 2010. Mientras que osimertinib (un TKI de 3ª generación) es actualmente el tratamiento de primera línea estándar a nivel mundial en el contexto avanzado, las estrategias de combinación emergentes, como osimertinib más quimioterapia (ensayo FLAURA2) o lazertinib más amivantamab (ensayo MARIPOSA), mejoraron la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) en comparación con TKI solo. Sin embargo, estas combinaciones de fármacos a menudo causan un aumento de las toxicidades relacionadas con el tratamiento, impactando tanto en la calidad de vida de los pacientes como en los costes sanitarios. Por esta razón, se vuelve crucial identificar biomarcadores predictivos para guiar la selección de pacientes para terapias combinadas. Por ejemplo, se realizaron análisis post-hoc de FLAURA2 en poblaciones de alto riesgo, como pacientes EGFRm con alta carga tumoral o co-mutaciones TP53. A pesar de los mejores resultados de quimioterapia más osimertinib en todos los subgrupos de pacientes, solo 1 de cada 4 pacientes tenía muestras de tejido basal disponibles para una secuenciación genómica más amplia. Por lo tanto, comprender el papel de las co-alteraciones en tumores EGFRm sigue por explorar, particularmente aquellas asociadas con SG más corta y/o presentaciones clínicas más agresivas.

Dirigirse a la vía HRD con inhibidores de PARP en el cáncer de pulmón de células no pequeñas La deficiencia de recombinación homóloga (HRD) es una condición vinculada a un mecanismo de reparación del ADN deteriorado que contribuye a la inestabilidad genómica en varios cánceres, incluido el CPCNP. Los inhibidores de PARP (PARPi), fármacos que se dirigen a una proteína clave involucrada en la reparación del ADN, ya están disponibles en la práctica clínica para el tratamiento de otros subgrupos de tumores sólidos positivos para HRD (por ejemplo, cáncer de mama, ovario, próstata). Sin embargo, en el CPCNP, su beneficio clínico sigue sin estar claro. Estudios previos que evaluaron PARPi en CPCNP, incluyendo combinaciones con quimioterapia o inmunoterapia, han mostrado mejoras modestas o no significativas en SLP y SG. No obstante, una limitación significativa de estos estudios es la falta de evaluación del estado HRD, lo que puede haber diluido los beneficios esperados en pacientes positivos para HRD.

Curiosamente, evidencia emergente sugiere que una puntuación más alta de cicatrización genómica (GSS), un sustituto de HRD, puede predecir la sensibilidad a PARPi mejor que la evaluación tradicional del estado mutacional de los genes de reparación por recombinación homóloga (HRR). En este estudio, la administración de PARPi retrasó significativamente el crecimiento tumoral en xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) con GSS alta, la mitad de los cuales portaban mutaciones somáticas HRR patogénicas/probablemente patogénicas. Es importante destacar que se observaron respuestas favorables al PARPi-olaparib independientemente del estado de mutación del gen HRR, subrayando el potencial de GSS como un biomarcador robusto para seleccionar más efectivamente a los pacientes para terapias basadas en PARPi.

HRD en CPCNP con mutación EGFR En una cohorte china de CPCNP positivo para HRD, los tumores con mutación EGFR están asociados con una mala respuesta a TKI, lo que podría explicarse por amplificaciones genéticas como MET, un mecanismo de resistencia común que puede ser promovido por HRD. Los estudios también mostraron la co-ocurrencia de mutaciones bialélicas de TP53 y una puntuación HRD alta en CPCNP EGFRm de alto riesgo, sugiriendo un vínculo entre este genotipo tumoral y la resistencia a TKI. En modelos preclínicos de CPCNP, las líneas celulares EGFRm resistentes a osimertinib mostraron sensibilidad a olaparib, llevando a un aumento del daño en el ADN y muerte celular a través de un estado pro-oxidante. Además, combinar osimertinib con un PARPi in vivo mejoró significativamente la regresión tumoral en comparación con osimertinib solo. En conjunto, estos hallazgos llevan a hipotetizar que la puntuación positiva de HRD/GSS puede definir un subgrupo de pacientes que podría beneficiarse de la terapia combinada basada en PARPi.

Los ensayos clínicos que evaluaron EGFR-TKIs con PARPi no lograron alcanzar su objetivo principal de SLP, posiblemente debido a una falta de selección de pacientes basada en la puntuación HRD u otros criterios moleculares. Sin embargo, análisis posteriores del ensayo GOAL encontraron una sinergia más fuerte entre gefitinib (un TKI de 1ª generación) y olaparib en tumores con mayor expresión de BRCA1, apoyando un papel predictivo para dirigirse a las vías de reparación del daño del ADN. En CPCNP operables, el porcentaje de tumores positivos para HRD es ~20-30%, sugiriendo que la adquisición del estado HRD podría ser un evento temprano. Es importante destacar que se observó una incidencia similar en una cohorte china de pacientes con CPCNP EGFRm o reordenado ALK en cualquier estadio, en la que los casos con puntuación HRD alta son ~33% del total. La sensibilidad de los tumores EGFRm a dobletes basados en platino, que es una característica conocida de los tumores positivos para HRD, y un compendio más amplio de evidencia de inestabilidad cromosómica apoyan aún más explorar el papel de HRD en el cáncer de pulmón con mutación EGFR, allanando el camino para nuevos enfoques terapéuticos dirigidos.

El Proyecto HER Con el proyecto HER, investigaremos el papel de HRD y la inestabilidad genómica (GSS) en CPCNP EGFRm mediante i) definiendo la fracción de tumores EGFRm metastásicos con puntuación positiva para HRD, ii) correlacionando la puntuación HRD con los resultados de los pacientes, y iii) evaluando la eficacia sinérgica de EGFR-TKIs más PARPi basada en la puntuación HRD en diferentes entornos preclínicos, desde líneas celulares hasta un modelo murino de cáncer de pulmón EGFRm espontáneo. Esperamos que esta combinación de fármacos sea efectiva en un subconjunto específico de tumores EGFR. Sin embargo, incluso si no observamos hallazgos relevantes al dirigirnos a esta vía, nuestro trabajo aumentará nuestro conocimiento sobre la reparación del daño del ADN y la resistencia a fármacos en tumores EGFRm.