Projekt HER: HRD w EGFR-dodatnim NSCLC (HER)

Wprowadzenie Rak płuca jest najczęściej rozpoznawanym nowotworem, z prawie 2,5 miliona nowych przypadków rocznie, i główną przyczyną zgonów związanych z rakiem (18,7%), według danych GLOBOCAN (2022). Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) jest najczęstszym podtypem, stanowiącym 85% przypadków raka płuca. Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) jest transbłonowym receptorem kinazy tyrozynowej, który reguluje przeżycie, proliferację i różnicowanie komórek ssaków. Mutacje EGFR występują u około 30% pacjentów z NSCLC, co czyni je drugim najczęstszym kierowanym onkogennym napędem w NSCLC.

Krajobraz leczenia przerzutowego NSCLC z mutacją EGFR (EGFRm) znacząco ewoluował od wprowadzenia inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) pierwszej generacji w 2010 roku. Podczas gdy osimertynib (TKI trzeciej generacji) jest obecnie standardowym leczeniem pierwszego rzutu na świecie w zaawansowanym stadium, pojawiające się strategie kombinowane, takie jak osimertynib plus chemioterapia (badanie FLAURA2) lub lazertynib plus amiwantamab (badanie MARIPOSA), poprawiły przeżycie wolne od progresji (PFS) i całkowite przeżycie (OS) w porównaniu z samym TKI. Jednak te kombinacje leków często powodują zwiększone toksyczności związane z leczeniem, wpływając zarówno na jakość życia pacjentów, jak i koszty opieki zdrowotnej. Z tego powodu kluczowe staje się identyfikowanie predykcyjnych biomarkerów do kierowania selekcją pacjentów na terapie kombinowane. Na przykład, post-hoc analizy FLAURA2 przeprowadzono na populacjach wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci EGFRm z wysokim obciążeniem guzem lub współmutacjami TP53. Mimo lepszych wyników chemioterapii plus osimertynib we wszystkich podgrupach pacjentów, tylko 1 na 4 pacjentów miał dostępne próbki tkanki wyjściowej do szerszego sekwencjonowania genomu. Dlatego zrozumienie roli współzmian w guzach EGFRm pozostaje do zbadania, szczególnie tych związanych z krótszym OS i/lub bardziej agresywnymi prezentacjami klinicznymi.

Kierowanie ścieżką HRD za pomocą inhibitorów PARP w niedrobnokomórkowym raku płuca Niedobór rekombinacji homologicznej (HRD) to stan związany z upośledzonym mechanizmem naprawy DNA, który przyczynia się do niestabilności genomowej w kilku nowotworach, w tym NSCLC. Inhibitory PARP (PARPi), leki ukierunkowane na kluczowe białko zaangażowane w naprawę DNA, są już dostępne w praktyce klinicznej do leczenia innych podgrup guzów litych dodatnich pod względem HRD (np. rak piersi, jajnika, prostaty). W NSCLC jednak ich korzyść kliniczna pozostaje niejasna. Poprzednie badania oceniające PARPi w NSCLC, w tym kombinacje z chemioterapią lub immunoterapią, wykazały skromne lub nieistotne poprawy w PFS i OS. Jednak znaczącym ograniczeniem tych badań jest brak oceny statusu HRD, co mogło rozcieńczyć oczekiwane korzyści u pacjentów dodatnich pod względem HRD.

Co ciekawe, pojawiające się dowody sugerują, że wyższy wynik bliznowacenia genomowego (GSS), substytut HRD, może lepiej przewidywać wrażliwość na PARPi niż tradycyjna ocena statusu mutacyjnego genów naprawy rekombinacji homologicznej (HRR). W tym badaniu podanie PARPi znacząco opóźniło wzrost guza w ksenoprzeszczepach pochodzących od pacjenta (PDX) z wysokim GSS, z których połowa nosiła patogenne/prawdopodobnie patogenne somatyczne mutacje HRR. Co ważne, korzystne odpowiedzi na PARPi-olaparyb obserwowano niezależnie od statusu mutacji genów HRR, podkreślając potencjał GSS jako solidnego biomarkera do bardziej efektywnego selekcjonowania pacjentów na terapie oparte na PARPi.

HRD w NSCLC z mutacją EGFR W kohorcie chińskiej NSCLC dodatniej pod względem HRD, guzy z mutacją EGFR są związane ze słabą odpowiedzią na TKI, co może być wyjaśnione amplifikacjami genów takimi jak MET, powszechny mechanizm oporności, który może być promowany przez HRD. Badania również wykazały współwystępowanie biallelicznych mutacji TP53 i wysokiego wyniku HRD w NSCLC EGFRm wysokiego ryzyka, sugerując związek między tym genotypem guza a opornością na TKI. W modelach przedklinicznych NSCLC, linie komórkowe EGFRm oporne na osimertynib wykazały wrażliwość na olaparyb, prowadząc do zwiększonego uszkodzenia DNA i śmierci komórek poprzez stan prooksydacyjny. Co więcej, połączenie osimertynibu z PARPi in vivo znacząco poprawiło regresję guza w porównaniu z samym osimertynibem. Łącznie te odkrycia prowadzą do hipotezy, że dodatni wynik HRD/GSS może zdefiniować podgrupę pacjentów, która mogłaby skorzystać z terapii kombinowanej opartej na PARPi.

Badania kliniczne oceniające EGFR-TKI z PARPi nie osiągnęły swojego pierwotnego punktu końcowego PFS, prawdopodobnie z powodu braku selekcji pacjentów na podstawie wyniku HRD lub innych kryteriów molekularnych. Jednak późniejsze analizy badania GOAL wykazały silniejszą synergię między gefitynibem (TKI pierwszej generacji) a olaparybem w guzach z wyższą ekspresją BRCA1, wspierając predykcyjną rolę dla kierowania ścieżek naprawy uszkodzeń DNA. W operacyjnych NSCLC, odsetek guzów dodatnich pod względem HRD wynosi ~20-30%, sugerując, że nabycie statusu HRD może być wczesnym wydarzeniem. Co ważne, podobną częstość obserwowano w kohorcie chińskiej pacjentów z EGFRm lub rearanżacją ALK na każdym etapie, w której przypadki z wysokim wynikiem HRD stanowią ~33% całości. Wrażliwość guzów EGFRm na podwójne schematy oparte na platynie, co jest znaną cechą guzów dodatnich pod względem HRD, oraz większy zbiór dowodów na niestabilność chromosomalną dalej wspierają badanie roli HRD w raku płuca z mutacją EGFR, torując drogę dla nowych ukierunkowanych podejść terapeutycznych.

Projekt HER Z projektem HER będziemy badać rolę HRD i niestabilności genomowej (GSS) w NSCLC EGFRm poprzez i) zdefiniowanie frakcji przerzutowych guzów EGFRm z dodatnim wynikiem HRD, ii) skorelowanie wyniku HRD z wynikami pacjentów, oraz iii) ocenę synergicznej skuteczności EGFR-TKI plus PARPi na podstawie wyniku HRD w różnych ustawieniach przedklinicznych, od linii komórkowych do modelu mysiego spontanicznego raka płuca EGFRm. Oczekujemy, że ta kombinacja leków będzie skuteczna w określonym podzbiorze guzów EGFR. Jednak nawet jeśli nie zaobserwujemy żadnych istotnych odkryć poprzez kierowanie tej ścieżki, nasza praca zwiększy naszą wiedzę o naprawie uszkodzeń DNA i oporności na leki w guzach EGFRm.