Het HER-project: HRD bij EGFR-gemuteerd NSCLC (HER)

Introductie Longkanker is de meest gediagnosticeerde kanker, met bijna 2,5 miljoen nieuwe gevallen per jaar, en de belangrijkste oorzaak van kankersterfte (18,7%), volgens GLOBOCAN (2022). Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) is het meest voorkomende subtype, goed voor 85% van de longkankers. Epidermale groeifactorreceptor (EGFR) is een transmembraan tyrosinekinasereceptor die overleving, proliferatie en differentiatie in zoogdiercellen reguleert. EGFR-mutaties komen voor bij ongeveer 30% van de patiënten met NSCLC, wat de op een na meest voorkomende behandelbare oncogene driver in NSCLC vertegenwoordigt.

Het behandelingslandschap voor gemetastaseerd EGFR-gemuteerd (EGFRm) NSCLC is aanzienlijk geëvolueerd sinds de introductie van 1e generatie tyrosinekinaseremmers (TKI's) in 2010. Hoewel osimertinib (een 3e generatie TKI) momenteel wereldwijd de standaard eerstelijnsbehandeling is in de gevorderde setting, verbeterden opkomende combinatiestrategieën, zoals osimertinib plus chemotherapie (FLAURA2-trial) of lazertinib plus amivantamab (MARIPOSA-trial), de progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) in vergelijking met alleen TKI. Deze medicijncombinaties veroorzaken echter vaak meer behandeling-gerelateerde toxiciteiten, wat zowel de levenskwaliteit van patiënten als de gezondheidszorgkosten beïnvloedt. Om deze reden is het cruciaal om voorspellende biomarkers te identificeren om patiëntselectie voor combinatietherapieën te begeleiden. Zo werden post-hoc analyses van FLAURA2 uitgevoerd op populaties met een hoog risico, zoals EGFRm-patiënten met een hoge tumorbelasting of TP53-co-mutaties. Ondanks betere uitkomsten van chemotherapie plus osimertinib in alle patiëntensubgroepen, had slechts 1 op de 4 patiënten baseline weefselmonsters beschikbaar voor bredere genoomsequencing. Daarom moet de rol van co-alteraties in EGFRm-tumoren nog worden onderzocht, vooral die geassocieerd met kortere OS en/of agressievere klinische presentaties.

Targeting van het HRD-pad met PARP-remmers in niet-kleincellig longcarcinoom Homologe recombinatiedeficiëntie (HRD) is een aandoening die verband houdt met een verstoord DNA-herstelmechanisme dat bijdraagt aan genomische instabiliteit in verschillende kankers, waaronder NSCLC. PARP-remmers (PARPi), medicijnen die een sleuteleiwit in DNA-herstel targeten, zijn al beschikbaar in de klinische praktijk voor de behandeling van andere HRD-positieve subgroepen van solide tumoren (bijv. borst-, eierstok-, prostaatkanker). In NSCLC blijft hun klinisch voordeel echter onduidelijk. Eerdere studies die PARPi in NSCLC evalueerden, inclusief combinaties met chemotherapie of immunotherapie, toonden bescheiden of niet-significante verbeteringen in PFS en OS. Een belangrijke beperking van deze studies is echter het ontbreken van HRD-statusbeoordeling, wat de verwachte voordelen in HRD-positieve patiënten mogelijk heeft verdund.

Interessant genoeg suggereert opkomend bewijs dat een hogere Genomic Scarring Score (GSS), een surrogaat voor HRD, PARPi-gevoeligheid beter kan voorspellen dan de traditionele beoordeling van de mutatiestatus van homologe recombinatieherstel (HRR)-genen. In deze studie vertraagde de toediening van PARPi de tumorgroei significant in patiënt-afgeleide xenografts (PDX's) met een hoge GSS, waarvan de helft pathogene/waarschijnlijk pathogene somatische HRR-mutaties droeg. Belangrijk is dat gunstige responsen op de PARPi-olaparib werden waargenomen ongeacht de HRR-genmutatiestatus, wat het potentieel van GSS als een robuuste biomarker benadrukt om patiënten effectiever te selecteren voor PARPi-gebaseerde therapieën.

HRD in EGFR-gemuteerd NSCLC In een Chinese cohort van HRD-positief NSCLC worden EGFR-gemuteerde tumoren geassocieerd met een slechte TKI-respons, wat mogelijk wordt verklaard door genamplificaties zoals MET, een veelvoorkomend resistentiemechanisme dat door HRD kan worden bevorderd. Studies toonden ook de co-voorkomendheid van biallele TP53-mutaties en een hoge HRD-score in EGFRm NSCLC met een hoog risico, wat een verband suggereert tussen dit tumorgenotype en TKI-resistentie. In preklinische modellen van NSCLC vertoonden osimertinib-resistente EGFRm-celijnen gevoeligheid voor olaparib, wat leidde tot meer DNA-schade en celdood via een pro-oxidatieve toestand. Bovendien verbeterde het combineren van osimertinib met een PARPi in vivo de tumorregressie significant in vergelijking met alleen osimertinib. Samen leiden deze bevindingen tot de hypothese dat de HRD-positieve score/GSS een patiëntensubgroep kan definiëren die zou kunnen profiteren van PARPi-gebaseerde combinatietherapie.

Klinische onderzoeken die EGFR-TKI's met PARPi evalueerden, slaagden er niet in hun primaire eindpunt van PFS te bereiken, mogelijk door een gebrek aan patiëntselectie op basis van HRD-score of andere moleculaire criteria. Latere analyses van de GOAL-trial vonden echter een sterkere synergie tussen gefitinib (een 1e generatie TKI) en olaparib in tumoren met een hogere BRCA1-expressie, wat een voorspellende rol ondersteunt voor het targeten van DNA-schadeherstelpaden. In opereerbaar NSCLC is het percentage HRD-positieve tumoren ~20-30%, wat suggereert dat het verkrijgen van HRD-status een vroegtijdige gebeurtenis zou kunnen zijn. Belangrijk is dat een vergelijkbare incidentie werd waargenomen in een Chinese cohort van EGFRm- of ALK-gerearrangeerde NSCLC-patiënten in elk stadium, waarbij de gevallen met een hoge HRD-score ~33% van het totaal uitmaken. De gevoeligheid van EGFRm-tumoren voor platinum-gebaseerde dubbele middelen, een bekend kenmerk van HRD-positieve tumoren, en een groter compendium van bewijs voor chromosomale instabiliteit ondersteunen verder het onderzoeken van de rol van HRD in EGFR-gemuteerde longkanker, wat de weg vrijmaakt voor nieuwe gerichte therapeutische benaderingen.

Het HER-project Met het HER-project zullen we de rol van HRD en genomische instabiliteit (GSS) in EGFRm NSCLC onderzoeken door i) de fractie van gemetastaseerde EGFRm-tumoren met een HRD-positieve score te definiëren, ii) de HRD-score te correleren met patiëntuitkomsten, en iii) de synergetische werkzaamheid van EGFR-TKI's plus PARPi te beoordelen op basis van de HRD-score in verschillende preklinische settings, variërend van celijnen tot een muismodel van spontane EGFRm-longkanker. We verwachten dat deze medicijncombinatie effectief zal zijn in een specifieke subset van EGFR-tumoren. Zelfs als we geen relevante bevindingen observeren door dit pad te targeten, zal ons werk onze kennis over DNA-schadeherstel en medicijnresistentie in EGFRm-tumoren vergroten.