Das HER-Projekt: HRD bei EGFR-mutiertem NSCLC (HER)

Einführung Lungenkrebs ist der am häufigsten diagnostizierte Krebs mit fast 2,5 Millionen Neuerkrankungen pro Jahr und die Hauptursache für krebsbedingte Todesfälle (18,7%), laut GLOBOCAN (2022). Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) ist der häufigste Subtyp und macht 85% der Lungenkrebsfälle aus. Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) ist ein transmembraner Tyrosinkinaserezeptor, der Überleben, Proliferation und Differenzierung in Säugetierzellen reguliert. EGFR-Mutationen treten bei etwa 30% der von NSCLC betroffenen Patienten auf und stellen den zweithäufigsten zielgerichtbaren onkogenen Treiber in NSCLC dar.

Das Behandlungsumfeld für metastasierten EGFR-mutierten (EGFRm) NSCLC hat sich seit der Einführung von Tyrosinkinasehemmern (TKI) der 1. Generation im Jahr 2010 erheblich weiterentwickelt. Während Osimertinib (ein TKI der 3. Generation) derzeit weltweit die Standard-Erstlinientherapie im fortgeschrittenen Stadium ist, verbesserten aufkommende Kombinationsstrategien wie Osimertinib plus Chemotherapie (FLAURA2-Studie) oder Lazertinib plus Amivantamab (MARIPOSA-Studie) das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu TKI allein. Diese Arzneimittelkombinationen verursachen jedoch oft erhöhte behandlungsbedingte Toxizitäten, die sowohl die Lebensqualität der Patienten als auch die Gesundheitskosten beeinträchtigen. Aus diesem Grund wird es entscheidend, prädiktive Biomarker zu identifizieren, um die Patientenauswahl für Kombinationstherapien zu steuern. Beispielsweise wurden Post-hoc-Analysen von FLAURA2 an Hochrisikopopulationen durchgeführt, wie EGFRm-Patienten mit hoher Tumorlast oder TP53-Komutationen. Trotz besserer Ergebnisse von Chemotherapie plus Osimertinib in allen Patientensubgruppen standen nur bei 1 von 4 Patienten Basisgewebeproben für eine umfassendere Genomsequenzierung zur Verfügung. Daher bleibt die Rolle von Koalterationen in EGFRm-Tumoren noch zu erforschen, insbesondere solcher, die mit kürzerem OS und/oder aggressiveren klinischen Präsentationen assoziiert sind.

Zielgerichtete HRD-Pfad mit PARP-Inhibitoren bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs Homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) ist ein Zustand, der mit einem beeinträchtigten DNA-Reparaturmechanismus verbunden ist, der zur genomischen Instabilität bei mehreren Krebsarten, einschließlich NSCLC, beiträgt. PARP-Inhibitoren (PARPi), Arzneimittel, die ein Schlüsselprotein der DNA-Reparatur hemmen, sind bereits in der klinischen Praxis für die Behandlung anderer HRD-positiver Subgruppen solider Tumoren verfügbar (z.B. Brust-, Eierstock-, Prostatakrebs). Ihr klinischer Nutzen bei NSCLC bleibt jedoch unklar. Frühere Studien, die PARPi bei NSCLC untersuchten, einschließlich Kombinationen mit Chemotherapie oder Immuntherapie, zeigten bescheidene oder nicht signifikante Verbesserungen des PFS und OS. Eine wesentliche Einschränkung dieser Studien ist jedoch das Fehlen einer HRD-Statusbewertung, was den erwarteten Nutzen bei HRD-positiven Patienten möglicherweise verwässert hat.

Interessanterweise deuten neue Erkenntnisse darauf hin, dass ein höherer Genomic Scarring Score (GSS), ein Surrogat für HRD, die PARPi-Empfindlichkeit besser vorhersagen könnte als die traditionelle Bewertung des Mutationsstatus von homologen Rekombinationsreparatur (HRR)-Genen. In dieser Studie verzögerte die Verabreichung von PARPi das Tumorwachstum in patientenabgeleiteten Xenografts (PDXs) mit hohem GSS signifikant, von denen die Hälfte pathogene/wahrscheinlich pathogene somatische HRR-Mutationen aufwies. Wichtig ist, dass günstige Ansprechraten auf den PARPi-Olaparib unabhängig vom HRR-Genmutationsstatus beobachtet wurden, was das Potenzial von GSS als robustem Biomarker unterstreicht, um Patienten für PARPi-basierte Therapien effektiver auszuwählen.

HRD in EGFR-mutiertem NSCLC In einer chinesischen Kohorte von HRD-positivem NSCLC sind EGFR-mutierte Tumoren mit schlechtem TKI-Ansprechen assoziiert, was durch Genamplifikationen wie MET erklärt werden könnte, ein häufiger Resistenzmechanismus, der durch HRD gefördert werden kann. Studien zeigten auch das gemeinsame Auftreten von biallelischen TP53-Mutationen und hohem HRD-Score bei Hochrisiko-EGFRm-NSCLC, was auf einen Zusammenhang zwischen diesem Tumorgenotyp und TKI-Resistenz hindeutet. In präklinischen NSCLC-Modellen zeigten Osimertinib-resistente EGFRm-Zelllinien Empfindlichkeit gegenüber Olaparib, was zu erhöhter DNA-Schädigung und Zelltod über einen pro-oxidativen Zustand führte. Darüber hinaus verbesserte die Kombination von Osimertinib mit einem PARPi in vivo die Tumorregression im Vergleich zu Osimertinib allein signifikant. Insgesamt führen diese Befunde zu der Hypothese, dass der HRD-positive Score/GSS eine Patientensubgruppe definieren könnte, die von einer PARPi-basierten Kombinationstherapie profitieren könnte.

Klinische Studien, die EGFR-TKIs mit PARPi evaluierten, verfehlten ihr primäres Endziel PFS, möglicherweise aufgrund fehlender Patientenauswahl basierend auf HRD-Score oder anderen molekularen Kriterien. Nachfolgende Analysen der GOAL-Studie fanden jedoch eine stärkere Synergie zwischen Gefitinib (einem TKI der 1. Generation) und Olaparib in Tumoren mit höherer BRCA1-Expression, was eine prädiktive Rolle für die Zielrichtung von DNA-Schadensreparaturwegen unterstützt. Bei operablen NSCLCs beträgt der Anteil HRD-positiver Tumoren ~20-30%, was darauf hindeutet, dass der Erwerb des HRD-Status ein frühes Ereignis sein könnte. Wichtig ist, dass eine ähnliche Inzidenz in einer chinesischen Kohorte von EGFRm- oder ALK-rearrangierten NSCLC-Patienten jeglichen Stadiums beobachtet wurde, bei der die Fälle mit hohem HRD-Score ~33% der Gesamtzahl ausmachen. Die Empfindlichkeit von EGFRm-Tumoren gegenüber Platin-basierten Doppeltherapien, ein bekanntes Merkmal HRD-positiver Tumoren, und eine umfangreichere Evidenz chromosomaler Instabilität unterstützen weiter die Erforschung der Rolle von HRD bei EGFR-mutiertem Lungenkrebs und ebnen den Weg für neue zielgerichtete Therapieansätze.

Das HER-Projekt Mit dem HER-Projekt werden wir die Rolle von HRD und genomischer Instabilität (GSS) in EGFRm-NSCLC untersuchen, indem wir i) den Anteil metastatischer EGFRm-Tumoren mit HRD-positivem Score definieren, ii) den HRD-Score mit Patientenergebnissen korrelieren und iii) die synergistische Wirksamkeit von EGFR-TKIs plus PARPi basierend auf dem HRD-Score in verschiedenen präklinischen Settings bewerten, von Zelllinien bis zu einem murinen Modell von spontanem EGFRm-Lungenkrebs. Wir erwarten, dass diese Arzneimittelkombination bei einer spezifischen Untergruppe von EGFR-Tumoren wirksam sein wird. Selbst wenn wir durch die Zielrichtung dieses Weges keine relevanten Erkenntnisse beobachten, wird unsere Arbeit unser Wissen über DNA-Schadensreparatur und Arzneimittelresistenz in EGFRm-Tumoren erweitern.