Проект HER: HRD при EGFR-мутированной НМРЛ (HER)

Введение Рак легкого является наиболее часто диагностируемым онкологическим заболеванием, с почти 2,5 миллионами новых случаев в год, и ведущей причиной смерти, связанной с раком (18,7%), согласно данным GLOBOCAN (2022). Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) является наиболее распространенным подтипом, составляя 85% случаев рака легкого. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) — это трансмембранный тирозинкиназный рецептор, регулирующий выживание, пролиферацию и дифференцировку клеток млекопитающих. Мутации EGFR встречаются примерно у 30% пациентов с НМРЛ, что делает их вторым по частоте таргетным онкогенным драйвером в НМРЛ.

Ландшафт лечения метастатического НМРЛ с мутацией EGFR (EGFRm) значительно изменился с появлением ингибиторов тирозинкиназы (TKI) 1-го поколения в 2010 году. Хотя осимертиниб (TKI 3-го поколения) в настоящее время является стандартным лечением первой линии во всем мире при распространенном заболевании, новые комбинированные стратегии, такие как осимертиниб плюс химиотерапия (исследование FLAURA2) или лазертиниб плюс амивантамаб (исследование MARIPOSA), улучшили выживаемость без прогрессирования (PFS) и общую выживаемость (OS) по сравнению с монотерапией TKI. Однако эти комбинации препаратов часто вызывают повышенную токсичность, связанную с лечением, что влияет как на качество жизни пациентов, так и на затраты на здравоохранение. По этой причине становится крайне важным выявление прогностических биомаркеров для отбора пациентов для комбинированной терапии. Например, постфактум анализы исследования FLAURA2 проводились в группах высокого риска, таких как пациенты с EGFRm с высокой опухолевой нагрузкой или TP53 ко-мутациями. Несмотря на лучшие результаты химиотерапии плюс осимертиниб во всех подгруппах пациентов, только у 1 из 4 пациентов были доступны образцы ткани на момент начала исследования для более широкого геномного секвенирования. Следовательно, роль со-изменений в опухолях EGFRm еще предстоит изучить, особенно тех, которые связаны с более короткой OS и/или более агрессивными клиническими проявлениями.

Таргетинг пути HRD с помощью PARP-ингибиторов в немелкоклеточном раке легкого Дефицит гомологичной рекомбинации (HRD) — это состояние, связанное с нарушением механизма репарации ДНК, которое способствует геномной нестабильности при нескольких видах рака, включая НМРЛ. PARP-ингибиторы (PARPi), препараты, нацеленные на ключевой белок, участвующий в репарации ДНК, уже доступны в клинической практике для лечения других HRD-положительных подгрупп солидных опухолей (например, рак молочной железы, яичников, предстательной железы). В НМРЛ, однако, их клиническая польза остается неясной. Предыдущие исследования, оценивавшие PARPi при НМРЛ, включая комбинации с химиотерапией или иммунотерапией, показали скромные или незначительные улучшения PFS и OS. Однако существенным ограничением этих исследований является отсутствие оценки статуса HRD, что могло размыть ожидаемую пользу у HRD-положительных пациентов.

Интересно, что новые данные свидетельствуют о том, что более высокий балл геномного рубцевания (GSS), суррогатный маркер HRD, может лучше предсказывать чувствительность к PARPi, чем традиционная оценка мутационного статуса генов репарации гомологичной рекомбинации (HRR). В этом исследовании введение PARPi значительно замедлило рост опухоли в ксенографтах, полученных от пациентов (PDX), с высоким GSS, половина из которых несли патогенные/вероятно патогенные соматические мутации HRR. Важно отметить, что благоприятные ответы на PARPi-олапариб наблюдались независимо от статуса мутации гена HRR, что подчеркивает потенциал GSS как надежного биомаркера для более эффективного отбора пациентов для терапии на основе PARPi.

HRD в НМРЛ с мутацией EGFR В китайской когорте HRD-положительного НМРЛ опухоли с мутацией EGFR ассоциированы с плохим ответом на TKI, что может объясняться генными амплификациями, такими как MET, — распространенным механизмом резистентности, который может быть обусловлен HRD. Исследования также показали совместную встречаемость биаллельных мутаций TP53 и высокого балла HRD в НМРЛ EGFRm высокого риска, что предполагает связь между этим генотипом опухоли и резистентностью к TKI. В доклинических моделях НМРЛ линии клеток EGFRm, устойчивые к осимертинибу, проявляли чувствительность к олапарибу, что приводило к увеличению повреждения ДНК и гибели клеток через прооксидантное состояние. Более того, комбинация осимертиниба с PARPi in vivo значительно улучшила регрессию опухоли по сравнению с монотерапией осимертинибом. В совокупности эти данные позволяют предположить, что положительный балл HRD/GSS может определять подгруппу пациентов, которая могла бы получить пользу от комбинированной терапии на основе PARPi.

Клинические испытания, оценивавшие комбинацию EGFR-TKI с PARPi, не достигли своей первичной конечной точки по PFS, возможно, из-за отсутствия отбора пациентов на основе балла HRD или других молекулярных критериев. Однако последующие анализы исследования GOAL обнаружили более сильный синергизм между гефитинибом (TKI 1-го поколения) и олапарибом в опухолях с более высокой экспрессией BRCA1, что подтверждает прогностическую роль таргетинга путей репарации повреждения ДНК. При операбельном НМРЛ процент HRD-положительных опухолей составляет ~20-30%, что позволяет предположить, что приобретение статуса HRD может быть ранним событием. Важно отметить, что сходная частота наблюдалась в китайской когорте пациентов с НМРЛ EGFRm или ALK-позитивным на любой стадии, где случаи с высоким баллом HRD составляют ~33% от общего числа. Чувствительность опухолей EGFRm к платиносодержащим двойным схемам, что является известной характеристикой HRD-положительных опухолей, и более обширные данные о хромосомной нестабильности дополнительно поддерживают изучение роли HRD при раке легкого с мутацией EGFR, прокладывая путь для новых таргетных терапевтических подходов.

Проект HER В рамках проекта HER мы исследуем роль HRD и геномной нестабильности (GSS) при НМРЛ EGFRm путем i) определения доли метастатических опухолей EGFRm с положительным баллом HRD, ii) корреляции балла HRD с исходами пациентов и iii) оценки синергической эффективности комбинации EGFR-TKI плюс PARPi на основе балла HRD в различных доклинических моделях, от линий клеток до мышиной модели спонтанного рака легкого EGFRm. Мы ожидаем, что эта комбинация препаратов будет эффективна в определенной подгруппе опухолей EGFR. Однако, даже если мы не обнаружим никаких значимых результатов, воздействуя на этот путь, наша работа расширит наши знания о репарации повреждения ДНК и лекарственной резистентности в опухолях EGFRm.