HER-prosjektet: HRD i EGFR-muterte NSCLC (HER)

Introduksjon Lungekreft er den hyppigst diagnostiserte kreftformen, med nesten 2,5 millioner nye tilfeller per år, og er den ledende årsaken til kreftrelatert død (18,7 %), ifølge GLOBOCAN (2022). Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er den mest forekommende undertypen, som utgjør 85 % av lungekrefttilfellene. Epidermisk vekstfaktorreseptor (EGFR) er en transmembran tyrosinkinasereseptor som regulerer overlevelse, proliferasjon og differensiering i pattedirceller. EGFR-mutasjoner forekommer hos omtrent 30 % av pasienter rammet av NSCLC, og representerer den nest hyppigste målrettede onkogene drivkraften i NSCLC.

Behandlingslandskapet for metastatisk EGFR-mutert (EGFRm) NSCLC har utviklet seg betydelig siden introduksjonen av 1. generasjons tyrosinkinasehemmere (TKI) i 2010. Mens osimertinib (en 3. generasjons TKI) for tiden er standard førstelinjebehandling globalt i avansert sykdom, har nye kombinasjonsstrategier, som osimertinib pluss kjemoterapi (FLAURA2-studien) eller lazertinib pluss amivantamab (MARIPOSA-studien), forbedret progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) sammenlignet med TKI alene. Imidlertid forårsaker disse legemiddelkombinasjonene ofte økte behandlingsrelaterte toksisiteter, som påvirker både pasientenes livskvalitet og helsekostnader. Av denne grunn blir det avgjørende å identifisere prediktive biomarkører for å veilede pasientutvalg for kombinasjonsterapier. For eksempel ble post-hoc-analyser av FLAURA2 utført på høyrisikopopulasjoner, som EGFRm-pasienter med høyt tumorbyrde eller TP53-sammutasjoner. Til tross for bedre utfall med kjemoterapi pluss osimertinib på tvers av alle pasientundergrupper, hadde kun 1 av 4 pasienter basislinjevevsprøver tilgjengelig for bredere genomsekvensering. Derfor gjenstår det å utforske rollen til samalterasjoner i EGFRm-tumorer, spesielt de assosiert med kortere OS og/eller mer aggressive kliniske presentasjoner.

Målretting av HRD-veien med PARP-hemmere i ikke-småcellet lungekreft Homolog rekombinasjonssvikt (HRD) er en tilstand knyttet til en svekket DNA-reparasjonsmekanisme som bidrar til genomisk ustabilitet i flere kreftformer, inkludert NSCLC. PARP-hemmere (PARPi), legemidler som retter seg mot et nøkkelprotein involvert i DNA-reparasjon, er allerede tilgjengelige i klinisk praksis for behandling av andre HRD-positive undergrupper av solide tumorer (f.eks. bryst-, eggstokk-, prostatakreft). I NSCLC er imidlertid deres kliniske nytte uklar. Tidligere studier som evaluerte PARPi i NSCLC, inkludert kombinasjoner med kjemoterapi eller immunterapi, har vist beskjedne eller ikke-signifikante forbedringer i PFS og OS. En betydelig begrensning i disse studiene er imidlertid mangelen på HRD-statusvurdering, som kan ha fortynnet de forventede fordelene hos HRD-positive pasienter.

Interessant nok antyder nye bevis at en høyere Genomic Scarring Score (GSS), en erstatning for HRD, kan forutsi PARPi-følsomhet bedre enn den tradisjonelle vurderingen av mutasjonsstatusen til homolog rekombinasjonsreparasjonsgener (HRR). I denne studien forsinket administrering av PARPi betydelig tumorvekst i pasientderiverte xenografter (PDXer) med høy GSS, hvor halvparten bar patogene/sannsynlig patogene somatiske HRR-mutasjoner. Viktigere, gunstige responser på PARPi-olaparib ble observert uavhengig av HRR-genmutasjonsstatus, noe som understreker potensialet til GSS som en robust biomarkør for å mer effektivt velge pasienter for PARPi-baserte terapier.

HRD i EGFR-mutert NSCLC I en kinesisk kohort av HRD-positiv NSCLC er EGFR-muterte tumorer assosiert med dårlig TKI-respons, noe som kan forklares med genamplifikasjoner som MET, en vanlig resistensmekanisme som kan fremmes av HRD. Studier viste også samtidig forekomst av biallele TP53-mutasjoner og høy HRD-score i høyrisiko EGFRm NSCLC, noe som antyder en sammenheng mellom denne tumorgenotypen og TKI-resistens. I prekliniske modeller av NSCLC viste osimertinib-resistente EGFRm-cellelinjer følsomhet for olaparib, noe som førte til økt DNA-skade og celledød via en pro-oksidant tilstand. Dessuten forbedret kombinasjonen av osimertinib med en PARPi in vivo tumorregresjon betydelig sammenlignet med osimertinib alene. Alt i alt fører disse funnene til hypotesen om at HRD positiv score/GSS kan definere en pasientundergruppe som kan dra nytte av PARPi-basert kombinasjonsterapi.

Kliniske studier som evaluerte EGFR-TKI med PARPi klarte ikke å oppnå sitt primære endepunkt for PFS, muligens på grunn av mangel på pasientutvalg basert på HRD-score eller andre molekylære kriterier. Etterfølgende analyser av GOAL-studien fant imidlertid en sterkere synergi mellom gefitinib (en 1. generasjons TKI) og olaparib i tumorer med høyere BRCA1-uttrykk, noe som støtter en prediktiv rolle for målretting av DNA-skadereparasjonsveier. I operable NSCLC er prosentandelen av HRD-positive tumorer ~20–30 %, noe som antyder at oppnåelse av HRD-status kan være en tidlig hendelse. Viktig, en lignende forekomst ble observert i en kinesisk kohort av alle-stadium EGFRm- eller ALK-omorganiserte NSCLC-pasienter der tilfellene med høy HRD-score utgjør ~33 % av totalen. Følsomheten til EGFRm-tumorer for platina-baserte dobbeltkombinasjoner, som er en kjent karakteristikk for HRD-positive tumorer, og et større sammensatt bevis for kromosomalt ustabilitet støtter ytterligere utforskning av HRDs rolle i EGFR-mutert lungekreft, og baner vei for nye målrettede terapeutiske tilnærminger.

HER-prosjektet Med HER-prosjektet vil vi undersøke rollen til HRD og genomisk ustabilitet (GSS) i EGFRm NSCLC ved i) å definere andelen metastatiske EGFRm-tumorer med HRD positiv score, ii) korrelere HRD-score med pasientutfall, og iii) vurdere den synergistiske effektiviteten av EGFR-TKI pluss PARPi basert på HRD-scoren i forskjellige prekliniske settinger, fra cellelinjer til en musemodell av spontan EGFRm lungekreft. Vi forventer at denne legemiddelkombinasjonen vil være effektiv i en spesifikk undergruppe av EGFR-tumorer. Imidlertid, selv om vi ikke observerer noen relevante funn ved å målrette denne veien, vil arbeidet vårt øke kunnskapen vår om DNA-skadereparasjon og legemiddelresistens i EGFRm-tumorer.