HER-projekti: HRD EGFR-mutaatiolla varustetuissa ei-pienisoluissa keuhkosyöpäsolukossa (HER)

Johdanto Keuhkosyöpä on yleisin diagnosoitu syöpä, lähes 2,5 miljoonaa uutta tapausta vuodessa, ja johtava syöpäkuoleman aiheuttaja (18,7%) GLOBOCANin (2022) mukaan. Pienisoluiseen keuhkosyöpään (NSCLC) on yleisin alatyyppi, joka muodostaa 85% keuhkosyövistä. Epidermaalisen kasvutekijän reseptori (EGFR) on transsolukalvon tyrosiinikinaasireseptori, joka säätelee selviytymistä, lisääntymistä ja erilaistumista nisäkkäiden soluissa. EGFR-mutaatiot esiintyvät noin 30%:lla NSCLC:hen sairastuneista potilaista, mikä edustaa toiseksi yleisintä kohdistettavaa onkogeenistä ajuria NSCLC:ssä.

Metastatoituneen EGFR-mutatoituneen (EGFRm) NSCLC:n hoitomaisema on kehittynyt merkittävästi ensimmäisen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjien (TKI) käyttöönoton jälkeen vuonna 2010. Vaikka osimertiniibi (kolmannen sukupolven TKI) on tällä hetkellä maailmanlaajuinen standardi ensimmäisen linjan hoidossa edenneessä tilassa, nousevat yhdistelmästrategiat, kuten osimertiniibi plus kemoterapia (FLAURA2-kokeilu) tai lazertiniibi plus amivantamab (MARIPOSA-kokeilu), paransivat etenemisvapaata selviytymistä (PFS) ja kokonaisselviytymistä (OS) verrattuna pelkkään TKI:hin. Nämä lääkeyhdistelmät aiheuttavat kuitenkin usein lisääntyneitä hoitoon liittyviä myrkyllisyyksiä, jotka vaikuttavat sekä potilaiden elämänlaatuun että terveydenhuollon kustannuksiin. Tästä syystä ennakoivien biomarkkereiden tunnistaminen potilaiden valinnan ohjaamiseksi yhdistelmähoidoille on erittäin tärkeää. Esimerkiksi FLAURA2:n jälkianalyysejä suoritettiin huonon riskin väestöryhmille, kuten korkean kasvaintaakan tai TP53-yhteismutaatioiden omaaville EGFRm-potilaille. Huolimatta paremmista tuloksista kemoterapian ja osimertiniibin yhdistelmässä kaikissa potilasalaryhmissä, vain 1:llä 4:stä potilaasta oli perustietokudosnäytteitä laajempaan genomisekvensointiin. Siksi EGFRm-kasvainten yhteismuutosten rooli on vielä tutkittava, erityisesti niiden, jotka liittyvät lyhyempään OS:ään ja/tai aggressiivisempiin kliinisiin esityksiin.

HRD-reitin kohdistaminen PARP-estäjillä pienisoluiseen keuhkosyöpään Homologinen rekombinaatiovajaus (HRD) on tila, joka liittyy heikentyneeseen DNA-korjausmekanismiin, joka edistää genomista epävakautta useissa syövissä, mukaan lukien NSCLC. PARP-estäjät (PARPi), lääkkeet, jotka kohdistuvat DNA-korjaukseen osallistuvaan keskeiseen proteiiniin, ovat jo saatavilla kliinisessä käytännössä muiden HRD-positiivisten kiinteiden kasvainten alaryhmien (esim. rinta-, munasarja-, eturauhassyöpä) hoidossa. NSCLC:ssä niiden kliininen hyöty on kuitenkin epäselvä. Aikaisemmat tutkimukset, joissa arvioitiin PARPi:a NSCLC:ssä, mukaan lukien yhdistelmät kemoterapian tai immunoterapian kanssa, ovat osoittaneet vaatimattomia tai merkityksettömiä parannuksia PFS:ssä ja OS:ssä. Näiden tutkimusten merkittävä rajoitus on kuitenkin HRD-statuksen arvioinnin puute, mikä on saattanut laimentaa odotettuja hyötyjä HRD-positiivisilla potilailla.

Mielenkiintoista on, että nousevat todisteet viittaavat siihen, että korkeampi genomisen arpioitumispisteytys (GSS), HRD:n korvike, voi ennustaa PARPi-herkkyyttä paremmin kuin perinteinen homologisen rekombinaatiokorjausgeenien (HRR) mutaatiotilan arviointi. Tässä tutkimuksessa PARPi:n antaminen viivästytti merkittävästi kasvainten kasvua potilaista johdetuissa ksenograftimalleissa (PDX) korkean GSS:n kanssa, joista puolella oli patogeenisia/todennäköisesti patogeenisia somaattisia HRR-mutaatioita. Tärkeää on, että suotuisia vasteita PARPi-olapariibiin havaittiin riippumatta HRR-geenin mutaatiosta, korostaen GSS:n mahdollisuutta vankkana biomarkkerina potilaiden tehokkaampaan valintaan PARPi-pohjaisiin hoitoihin.

HRD EGFR-mutatoituneessa NSCLC:ssä Kiinalaisessa HRD-positiivisen NSCLC:n kohortissa EGFR-mutatoituneet kasvaimet liittyvät huonoon TKI-vasteeseen, mikä voidaan selittää geeniamplifikaatioilla, kuten MET, yleisellä resistenssimekanismilla, jota HRD voi edistää. Tutkimukset osoittivat myös kaksialleelisten TP53-mutaatioiden ja korkean HRD-pisteytyksen yhteisesiintymisen huonon riskin EGFRm-NSCLC:ssä, mikä viittaa yhteyteen tämän kasvaingenotyypin ja TKI-resistenssin välillä. NSCLC:n prekliinisissä malleissa osimertiniibille resistentit EGFRm-solulinjat osoittivat herkkyyttä olapariibille, johtaen lisääntyneeseen DNA-vahinkoon ja solukuolemaan pro-oksidanttisen tilan kautta. Lisäksi osimertiniibin ja PARPi:n yhdistäminen in vivo paransi merkittävästi kasvaintaantumista verrattuna pelkkään osimertiniibiin. Kaiken kaikkiaan nämä havainnot johtavat hypoteesiin, että HRD-positiivinen pisteytys/GSS voi määritellä potilasalanryhmän, joka voisi hyötyä PARPi-pohjaisesta yhdistelmähoidosta.

EGFR-TKI:den ja PARPi:n arvioineet kliiniset kokeilut eivät saavuttaneet ensisijaista päätepistettään PFS:ssä, mahdollisesti HRD-pisteytykseen tai muihin molekyylikriteereihin perustuvan potilasvalinnan puutteen vuoksi. GOAL-kokeilun myöhemmät analyysit löysivät kuitenkin vahvemman synergian gefitiniibin (ensimmäisen sukupolven TKI) ja olapariibin välillä kasvaimissa, joissa on korkeampi BRCA1-ilmentymä, tukien DNA-vahinkokorjausreittien kohdistamisen ennakoivaa roolia. Leikattavissa olevissa NSCLC:ssa HRD-positiivisten kasvainten prosenttiosuus on ~20-30%, mikä viittaa siihen, että HRD-statuksen hankinta saattaa olla varhainen tapahtuma. Tärkeää on, että samanlainen esiintyvyys havaittiin kiinalaisessa missä tahansa vaiheen EGFRm- tai ALK-uudelleenjärjestäytyneiden NSCLC-potilaiden kohortissa, jossa korkean HRD-pisteytyksen tapaukset ovat noin 33% kokonaismäärästä. EGFRm-kasvainten herkkyys platinaan perustuviin kaksoishoitohin, joka on tunnettu HRD-positiivisten kasvainten ominaisuus, ja suurempi kromosomisen epävakauden todistusaineisto tukevat edelleen HRD:n roolin tutkimista EGFR-mutatoituneessa keuhkosyövässä, avaten tien uusille kohdennetuille terapeuttisille lähestymistavoille.

HER-projekti HER-projektissa tutkimme HRD:n ja genomisen epävakauden (GSS) roolia EGFRm-NSCLC:ssä i) määrittelemällä metastaattisten EGFRm-kasvainten osuuden HRD-positiivisella pisteytyksellä, ii) korreloimalla HRD-pisteytystä potilaiden tuloksiin ja iii) arvioimalla EGFR-TKI:den ja PARPi:n synergistä tehoa HRD-pisteytykseen perustuen erilaisissa prekliinisissä ympäristöissä, solulinjoista spontaanin EGFRm-keuhkosyövän hiirimalliin. Odotamme, että tämä lääkeyhdistelmä on tehokas tietyssä EGFR-kasvainten alaryhmässä. Kuitenkin, vaikka emme havaitse merkittäviä löydöksiä tämän reitin kohdistamisella, työmme lisää tietoamme DNA-vahinkokorjauksesta ja lääkeresistenssistä EGFRm-kasvaimissa.