O Projeto HER: HRD no CPNPC com mutação EGFR (HER)

Introdução O cancro do pulmão é o cancro mais frequentemente diagnosticado, com quase 2,5 milhões de novos casos por ano, e a principal causa de morte relacionada com cancro (18,7%), de acordo com o GLOBOCAN (2022). O cancro do pulmão de não pequenas células (NSCLC) é o subtipo mais prevalente, representando 85% dos cancros do pulmão. O recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é um recetor transmembranar de tirosina quinase que regula a sobrevivência, proliferação e diferenciação em células de mamíferos. As mutações do EGFR ocorrem em cerca de 30% dos doentes afetados por NSCLC, representando o segundo motor oncogénico direcionável mais frequente no NSCLC.

O panorama de tratamento para o NSCLC metastático com mutação EGFR (EGFRm) evoluiu significativamente desde a introdução dos inibidores de tirosina quinase de 1ª geração (TKIs) em 2010. Embora o osimertinibe (um TKI de 3ª geração) seja atualmente o tratamento de primeira linha padrão em todo o mundo no contexto avançado, estratégias de combinação emergentes, como osimertinibe mais quimioterapia (ensaio FLAURA2) ou lazertinibe mais amivantamabe (ensaio MARIPOSA), melhoraram a sobrevivência livre de progressão (PFS) e a sobrevivência global (OS) em comparação com TKI isolado. No entanto, estas combinações de fármacos frequentemente causam aumento de toxicidades relacionadas com o tratamento, impactando tanto a qualidade de vida dos doentes como os custos de saúde. Por esta razão, torna-se crucial identificar biomarcadores preditivos para orientar a seleção de doentes para terapias de combinação. Por exemplo, análises post-hoc do FLAURA2 foram realizadas em populações de alto risco, como doentes EGFRm com elevada carga tumoral ou co-mutações TP53. Apesar de melhores resultados da quimioterapia mais osimertinibe em todos os subgrupos de doentes, apenas 1 em cada 4 doentes tinha amostras de tecido basal disponíveis para sequenciação genómica mais ampla. Portanto, a compreensão do papel das co-alterações em tumores EGFRm permanece por explorar, particularmente aquelas associadas a OS mais curta e/ou apresentações clínicas mais agressivas.

Direcionamento da via HRD com inibidores de PARP no cancro do pulmão de não pequenas células A deficiência de recombinação homóloga (HRD) é uma condição ligada a um mecanismo de reparação de ADN comprometido que contribui para a instabilidade genómica em vários cancros, incluindo NSCLC. Os inibidores de PARP (PARPi), fármacos que visam uma proteína chave envolvida na reparação de ADN, já estão disponíveis na prática clínica para o tratamento de outros subgrupos de tumores sólidos HRD-positivos (ex. cancro da mama, ovário, próstata). No NSCLC, no entanto, o seu benefício clínico permanece incerto. Estudos anteriores que avaliaram PARPi no NSCLC, incluindo combinações com quimioterapia ou imunoterapia, mostraram melhorias modestas ou não significativas na PFS e OS. No entanto, uma limitação significativa destes estudos é a falta de avaliação do estado HRD, o que pode ter diluído os benefícios esperados em doentes HRD-positivos.

Curiosamente, evidências emergentes sugerem que uma Pontuação de Cicatriz Genómica (GSS) mais elevada, um substituto para HRD, pode prever a sensibilidade a PARPi melhor do que a avaliação tradicional do estado mutacional dos genes de reparação de recombinação homóloga (HRR). Neste estudo, a administração de PARPi atrasou significativamente o crescimento tumoral em xenógrafos derivados de doentes (PDXs) com GSS elevada, metade dos quais transportavam mutações somáticas HRR patogénicas/provavelmente patogénicas. Importante, respostas favoráveis ao PARPi-olaparibe foram observadas independentemente do estado de mutação do gene HRR, sublinhando o potencial da GSS como um biomarcador robusto para selecionar mais eficazmente doentes para terapias baseadas em PARPi.

HRD no NSCLC com mutação EGFR Numa coorte chinesa de NSCLC HRD-positivo, tumores com mutação EGFR estão associados a má resposta a TKI, o que pode ser explicado por amplificações genéticas como MET, um mecanismo de resistência comum que pode ser promovido por HRD. Estudos também mostraram a co-ocorrência de mutações bialélicas TP53 e pontuação HRD elevada em NSCLC EGFRm de alto risco, sugerindo uma ligação entre este genótipo tumoral e resistência a TKI. Em modelos pré-clínicos de NSCLC, linhas celulares EGFRm resistentes ao osimertinibe exibiram sensibilidade ao olaparibe, levando a aumento de danos no ADN e morte celular via estado pró-oxidante. Além disso, combinar osimertinibe com um PARPi in vivo melhorou significativamente a regressão tumoral em comparação com osimertinibe isolado. No total, estes achados levam a hipotetizar que a pontuação positiva HRD/GSS pode definir um subgrupo de doentes que poderia beneficiar de terapia de combinação baseada em PARPi.

Ensaios clínicos avaliando EGFR-TKIs com PARPi não conseguiram atingir o seu endpoint primário de PFS, possivelmente devido à falta de seleção de doentes baseada em pontuação HRD ou outros critérios moleculares. No entanto, análises subsequentes do ensaio GOAL encontraram uma sinergia mais forte entre gefitinibe (um TKI de 1ª geração) e olaparibe em tumores com maior expressão de BRCA1, apoiando um papel preditivo para o direcionamento de vias de reparação de danos no ADN. Em NSCLC operáveis, a percentagem de tumores HRD positivos é ~20-30%, sugerindo que a aquisição do estado HRD pode ser um evento precoce. Importante, uma incidência semelhante foi observada numa coorte chinesa de doentes NSCLC EGFRm ou com rearranjo ALK em qualquer estádio, em que os casos com pontuação HRD elevada são ~33% do total. A sensibilidade de tumores EGFRm a duplos baseados em platina, que é uma característica conhecida de tumores HRD-positivos, e um conjunto de evidências mais amplo de instabilidade cromossómica apoiam ainda mais a exploração do papel da HRD no cancro do pulmão com mutação EGFR, abrindo caminho para novas abordagens terapêuticas direcionadas.

O Projeto HER Com o projeto HER, investigaremos o papel da HRD e instabilidade genómica (GSS) no NSCLC EGFRm através de i) definição da fração de tumores EGFRm metastáticos com pontuação HRD positiva, ii) correlação da pontuação HRD com os resultados dos doentes, e iii) avaliação da eficácia sinérgica de EGFR-TKIs mais PARPi baseada na pontuação HRD em diferentes cenários pré-clínicos, desde linhas celulares até um modelo murino de cancro do pulmão EGFRm espontâneo. Esperamos que esta combinação de fármacos seja eficaz num subconjunto específico de tumores EGFR. No entanto, mesmo que não observemos quaisquer achados relevantes ao direcionar esta via, o nosso trabalho aumentará o nosso conhecimento sobre reparação de danos no ADN e resistência a fármacos em tumores EGFRm.