A HER Projekt: HRD EGFR-mutált NSCLC-ben (HER)

Bevezetés A tüdőrák a leggyakrabban diagnosztizált rák, évente közel 2,5 millió új esettel, és a rákhoz kapcsolódó halálok vezető oka (18,7%) a GLOBOCAN (2022) szerint. A nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) a leggyakoribb altípus, amely a tüdőrákok 85%-át teszi ki. Az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) egy transzmembrán tirozin-kináz receptor, amely szabályozza a túlélést, szaporodást és differenciálódást emlőssejtekben. Az EGFR mutációk körülbelül 30%-ban fordulnak elő az NSCLC-ben érintett betegeknél, ami a második leggyakoribb célzható onkogén hajtóerőt jelenti az NSCLC-ben.

A metastatikus EGFR-mutált (EGFRm) NSCLC kezelési tájképa jelentősen fejlődött az első generációs tirozin-kináz gátlók (TKI) 2010-es bevezetése óta. Bár az osimertinib (egy harmadik generációs TKI) jelenleg a világon a standard elsővonalbeli kezelés a haladó stádiumban, az új kombinációs stratégiák, mint az osimertinib plusz kemoterápia (FLAURA2 vizsgálat) vagy a lazertinib plusz amivantamab (MARIPOSA vizsgálat), javították a progressziómentes túlélést (PFS) és a teljes túlélést (OS) a TKI egyedüli alkalmazásához képest. Ezek a gyógyszerkombinációk azonban gyakran fokozott kezeléshez kapcsolódó toxicitást okoznak, befolyásolva a betegek életminőségét és az egészségügyi költségeket. Emiatt kulcsfontosságúvá válik a prediktív biomarkerek azonosítása a kombinációs terápiákra való betegkiválasztás irányításához. Például a FLAURA2 poszt-hoc elemzéseit rossz kockázatú populációkon végezték, mint például magas tumorterhelésű vagy TP53 ko-mutációkkal rendelkező EGFRm betegeken. Annak ellenére, hogy a kemoterápia plusz osimertinib jobb eredményt hozott az összes betegalcsoportban, csak 1 a 4 betegből rendelkezett alapvonali szövetmintával szélesebb génomszekvenáláshoz. Ezért az EGFRm tumorokban lévő ko-alterációk szerepének megértése még feltárásra vár, különösen azoké, amelyek rövidebb OS-szal és/vagy agresszívebb klinikai megjelenéssel járnak.

A HRD út gátlása PARP-gátlókkal a nem kissejtes tüdőrákban A homológ rekombinációs deficiencia (HRD) egy olyan állapot, amely egy sérült DNS-javítási mechanizmushoz kapcsolódik, és hozzájárul a genomikus instabilitáshoz számos rákban, beleértve az NSCLC-t. A PARP-gátlók (PARPi), amelyek egy DNS-javításban részt vevő kulcsfontosságú fehérjét célozzák meg, már elérhetők a klinikai gyakorlatban más HRD-pozitív szolid tumor alcsoportok (pl. mell, petefészek, prosztatarák) kezelésére. Az NSCLC-ben azonban klinikai hasznuk bizonytalan. Az NSCLC-ben a PARPi-t értékelő korábbi tanulmányok, beleértve a kemoterápiával vagy immunterápiával való kombinációkat, szerény vagy nem szignifikáns PFS és OS javulást mutattak. Ezen tanulmányok jelentős korlátja azonban a HRD státusz értékelésének hiánya, ami felhígíthatta a várható hasznot a HRD-pozitív betegekben.

Érdekes módon új bizonyítékok sugallják, hogy egy magasabb Genomikus Seb Pontszám (GSS), amely a HRD helyettesítője, jobban megjósolhatja a PARPi érzékenységet, mint a homológ rekombinációs javító (HRR) gének mutációs állapotának hagyományos értékelése. Ebben a tanulmányban a PARPi alkalmazása jelentősen késleltette a tumor növekedést magas GSS-sel rendelkező betegből származó xenograftokban (PDX), amelyek fele patogén/valószínűleg patogén szomatikus HRR mutációt hordozott. Fontos, hogy kedvező válaszokat figyeltek meg a PARPi-olaparibra a HRR gén mutációs állapotától függetlenül, hangsúlyozva a GSS potenciálját robusztus biomarkerként a betegek hatékonyabb kiválasztásához PARPi-alapú terápiákra.

HRD EGFR mutált NSCLC-ben Egy kínai kohorszban HRD-pozitív NSCLC esetén az EGFR-mutált tumorok rossz TKI válasszal járnak, ami olyan génamplifikációkkal magyarázható, mint a MET, egy gyakori rezisztenciamechanizmus, amelyet a HRD elősegíthet. Tanulmányok azt is kimutatták, hogy a bialélikus TP53 mutációk és a magas HRD pontszám együtt fordulnak elő rossz kockázatú EGFRm NSCLC-ben, ami utalhat e tumor genotípus és a TKI-rezisztencia közötti kapcsolatra. NSCLC preklinikai modelljeiben az osimertinib-rezisztens EGFRm sejtvonalak érzékenységet mutattak az olaparibra, ami megnövekedett DNS-károsodáshoz és sejthalálhoz vezetett egy pro-oxidáns állapoton keresztül. Ezenkívül az osimertinib és egy PARPi kombinációja in vivo szignifikánsan javította a tumor regresszióját az osimertinib egyedüli alkalmazásához képest. Összességében ezek a megállapítások arra vezetnek, hogy feltételezzük: a HRD pozitív pontszám/GSS meghatározhat egy betegalcsoportot, amely profitálhat a PARPi-alapú kombinációs terápiából.

A EGFR-TKI-ket PARPi-vel értékelő klinikai vizsgálatok nem sikerült elérniük a PFS elsődleges végpontját, ami talán a HRD pontszám vagy más molekuláris kritériumok alapján történő betegkiválasztás hiányának tudható be. A GOAL vizsgálat későbbi elemzései azonban erősebb szinergiát találtak a gefitinib (egy első generációs TKI) és az olaparib között magasabb BRCA1 expressziójú tumorokban, támogatva a DNS-károsodás javító utak célzásának prediktív szerepét. Műtétre alkalmas NSCLC-ekben a HRD pozitív tumorok aránya ~20-30%, ami azt sugallja, hogy a HRD státusz megszerzése korai esemény lehet. Fontos, hogy hasonló előfordulást figyeltek meg egy kínai kohorszban bármely stádiumú EGFRm vagy ALK-átrendeződésű NSCLC betegeknél, ahol a magas HRD pontszámú esetek ~33%-át teszik ki az összesnek. Az EGFRm tumorok platina-alapú dupla szerekre való érzékenysége, amely a HRD-pozitív tumorok ismert jellemzője, és a kromoszóma instabilitás bővebb bizonyítékanyaga tovább támogatja a HRD szerepének feltárását az EGFR-mutált tüdőrákban, utat nyitva új célzott terápiás megközelítések előtt.

A HER Projekt A HER projekttel megvizsgáljuk a HRD és a genomikus instabilitás (GSS) szerepét az EGFRm NSCLC-ben azáltal, hogy i) meghatározzuk a HRD pozitív pontszámú metastatikus EGFRm tumorok hányadát, ii) korreláljuk a HRD pontszámot a betegek kimeneteleivel, és iii) értékeljük az EGFR-TKI-k plusz PARPi szinergikus hatékonyságát a HRD pontszám alapján különböző preklinikai környezetekben, sejtvonalaktól egy spontán EGFRm tüdőrák egérmodelljéig. Várjuk, hogy ez a gyógyszerkombináció hatékony lesz egy specifikus EGFR tumor alcsoportban. Ha azonban nem figyelünk meg semmilyen releváns megállapítást ezen út célzásával, munkánk mégis növeli ismereteinket a DNS-károsodás javításáról és a gyógyszerrezisztenciáról az EGFRm tumorokban.