Le projet HER : HRD dans le NSCLC avec mutation de l'EGFR (HER)

Introduction Le cancer du poumon est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué, avec près de 2,5 millions de nouveaux cas par an, et la principale cause de décès liés au cancer (18,7 %), selon GLOBOCAN (2022). Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est le sous-type le plus prévalent, représentant 85 % des cancers du poumon. Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est un récepteur tyrosine kinase transmembranaire qui régule la survie, la prolifération et la différenciation des cellules mammifères. Les mutations de l'EGFR surviennent chez environ 30 % des patients atteints de CPNPC, représentant le deuxième oncogène ciblable le plus fréquent dans le CPNPC.

Le paysage thérapeutique du CPNPC métastatique avec mutation de l'EGFR (EGFRm) a considérablement évolué depuis l'introduction des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de 1re génération en 2010. Bien que l'osimertinib (un ITK de 3e génération) soit actuellement le traitement de première ligne standard mondial dans le stade avancé, des stratégies de combinaison émergentes, telles que l'osimertinib plus chimiothérapie (essai FLAURA2) ou le lazertinib plus amivantamab (essai MARIPOSA), ont amélioré la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) par rapport à l'ITK seul. Cependant, ces associations médicamenteuses entraînent souvent une augmentation des toxicités liées au traitement, impactant à la fois la qualité de vie des patients et les coûts de santé. Pour cette raison, il devient crucial d'identifier des biomarqueurs prédictifs pour guider la sélection des patients pour les thérapies combinées. Par exemple, des analyses post-hoc de FLAURA2 ont été réalisées sur des populations à haut risque, telles que les patients EGFRm avec une charge tumorale élevée ou des co-mutations TP53. Malgré de meilleurs résultats de la chimiothérapie plus osimertinib dans tous les sous-groupes de patients, seulement 1 patient sur 4 avait des échantillons tissulaires de base disponibles pour un séquençage génomique plus large. Par conséquent, le rôle des co-altérations dans les tumeurs EGFRm reste à explorer, en particulier celles associées à une SG plus courte et/ou à des présentations cliniques plus agressives.

Cibler la voie HRD avec les inhibiteurs de PARP dans le cancer du poumon non à petites cellules La déficience de recombinaison homologue (HRD) est une condition liée à un mécanisme de réparation de l'ADN altéré qui contribue à l'instabilité génomique dans plusieurs cancers, y compris le CPNPC. Les inhibiteurs de PARP (PARPi), des médicaments ciblant une protéine clé impliquée dans la réparation de l'ADN, sont déjà disponibles en pratique clinique pour le traitement d'autres sous-groupes de tumeurs solides HRD-positifs (par ex. cancer du sein, de l'ovaire, de la prostate). Dans le CPNPC, cependant, leur bénéfice clinique reste incertain. Des études antérieures évaluant les PARPi dans le CPNPC, y compris des combinaisons avec chimiothérapie ou immunothérapie, ont montré des améliorations modestes ou non significatives de la SSP et de la SG. Cependant, une limitation importante de ces études est l'absence d'évaluation du statut HRD, ce qui peut avoir dilué les bénéfices attendus chez les patients HRD-positifs.

Fait intéressant, des preuves émergentes suggèrent qu'un score de cicatrisation génomique (GSS) plus élevé, un substitut de la HRD, pourrait prédire la sensibilité aux PARPi mieux que l'évaluation traditionnelle du statut mutationnel des gènes de réparation par recombinaison homologue (HRR). Dans cette étude, l'administration de PARPi a significativement retardé la croissance tumorale dans des xénogreffes dérivées de patients (PDX) avec un GSS élevé, dont la moitié portait des mutations somatiques HRR pathogènes/probablement pathogènes. Il est important de noter que des réponses favorables au PARPi-olaparib ont été observées indépendamment du statut mutationnel des gènes HRR, soulignant le potentiel du GSS comme biomarqueur robuste pour sélectionner plus efficacement les patients pour les thérapies à base de PARPi.

HRD dans le CPNPC avec mutation de l'EGFR Dans une cohorte chinoise de CPNPC HRD-positifs, les tumeurs avec mutation de l'EGFR sont associées à une mauvaise réponse aux ITK, ce qui pourrait s'expliquer par des amplifications géniques comme MET, un mécanisme de résistance courant qui peut être favorisé par la HRD. Des études ont également montré la co-occurrence de mutations bialléliques de TP53 et d'un score HRD élevé dans le CPNPC EGFRm à haut risque, suggérant un lien entre ce génotype tumoral et la résistance aux ITK. Dans des modèles précliniques de CPNPC, des lignées cellulaires EGFRm résistantes à l'osimertinib ont montré une sensibilité à l'olaparib, entraînant une augmentation des dommages à l'ADN et de la mort cellulaire via un état pro-oxydant. De plus, la combinaison de l'osimertinib avec un PARPi in vivo a significativement amélioré la régression tumorale par rapport à l'osimertinib seul. Dans l'ensemble, ces résultats conduisent à émettre l'hypothèse que le score HRD positif/GSS pourrait définir un sous-groupe de patients qui pourrait bénéficier d'une thérapie combinée à base de PARPi.

Les essais cliniques évaluant les ITK-EGFR avec PARPi n'ont pas réussi à atteindre leur critère principal de SSP, peut-être en raison d'un manque de sélection des patients basée sur le score HRD ou d'autres critères moléculaires. Cependant, des analyses ultérieures de l'essai GOAL ont trouvé une synergie plus forte entre le géfitinib (un ITK de 1re génération) et l'olaparib dans les tumeurs avec une expression plus élevée de BRCA1, soutenant un rôle prédictif pour le ciblage des voies de réparation des dommages à l'ADN. Dans les CPNPC opérables, le pourcentage de tumeurs HRD-positives est d'environ 20-30 %, suggérant que l'acquisition du statut HRD pourrait être un événement précoce. Il est important de noter qu'une incidence similaire a été observée dans une cohorte chinoise de patients EGFRm ou avec réarrangement ALK à tout stade, où les cas avec un score HRD élevé représentent environ 33 % du total. La sensibilité des tumeurs EGFRm aux doubles à base de platine, qui est une caractéristique connue des tumeurs HRD-positives, et un plus large corpus de preuves d'instabilité chromosomique soutiennent davantage l'exploration du rôle de la HRD dans le cancer du poumon avec mutation de l'EGFR, ouvrant la voie à de nouvelles approches thérapeutiques ciblées.

Le Projet HER Avec le projet HER, nous étudierons le rôle de la HRD et de l'instabilité génomique (GSS) dans le CPNPC EGFRm en i) définissant la fraction de tumeurs métastatiques EGFRm avec un score HRD positif, ii) corrélant le score HRD avec les résultats des patients, et iii) évaluant l'efficacité synergique des ITK-EGFR plus PARPi basée sur le score HRD dans différents contextes précliniques, allant des lignées cellulaires à un modèle murin de cancer du poumon EGFRm spontané. Nous nous attendons à ce que cette combinaison médicamenteuse soit efficace dans un sous-ensemble spécifique de tumeurs EGFR. Cependant, même si nous n'observons aucune découverte pertinente en ciblant cette voie, notre travail enrichira nos connaissances sur la réparation des dommages à l'ADN et la résistance aux médicaments dans les tumeurs EGFRm.