HER-projektet: HRD i EGFR-muterad NSCLC (HER)

Introduktion Lungcancer är den vanligaste diagnostiserade cancern, med nästan 2,5 miljoner nya fall per år, och den främsta orsaken till cancerrelaterad död (18,7%), enligt GLOBOCAN (2022). Icke-småcellig lungcancer (NSCLC) är den vanligaste subtypen och står för 85% av lungcancerfallen. Epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) är en transmembrantyrosinkinasreceptor som reglerar överlevnad, proliferation och differentiering i däggdjursceller. EGFR-mutationer förekommer hos cirka 30% av patienter med NSCLC, vilket representerar den näst vanligaste målbara onkogena drivkraften i NSCLC.

Behandlingslandskapet för metastatisk EGFR-muterad (EGFRm) NSCLC har utvecklats avsevärt sedan introduktionen av 1:a generationens tyrosinkinashämmare (TKI) 2010. Medan osimertinib (en 3:e generationens TKI) för närvarande är standardbehandlingen i första linjen världen över i avancerad sjukdom, har nya kombinationsstrategier, såsom osimertinib plus kemoterapi (FLAURA2-studien) eller lazertinib plus amivantamab (MARIPOSA-studien), förbättrat progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS) jämfört med TKI ensamt. Dessa läkemedelskombinationer orsakar dock ofta ökad behandlingsrelaterad toxicitet, vilket påverkar både patienternas livskvalitet och sjukvårdskostnaderna. Därför blir det avgörande att identifiera prediktiva biomarkörer för att vägleda patienturval för kombinationsbehandlingar. Till exempel genomfördes post-hoc-analyser av FLAURA2 på högriskpopulationer, såsom EGFRm-patienter med hög tumörbörda eller TP53-sammutationer. Trots bättre utfall med kemoterapi plus osimertinib över alla patientundergrupper, hade endast 1 av 4 patienter tillgängliga vävnadsprover vid baslinje för bredare genomsekvensering. Därför återstår det att utforska rollen av samförändringar i EGFRm-tumörer, särskilt de som är associerade med kortare OS och/eller mer aggressiva kliniska presentationer.

Målsättning av HRD-vägen med PARP-hämmare i icke-småcellig lungcancer Homolog rekombinationsbrist (HRD) är ett tillstånd kopplat till en försämrad DNA-reparationsmekanism som bidrar till genomisk instabilitet i flera cancrar, inklusive NSCLC. PARP-hämmare (PARPi), läkemedel som riktar sig mot ett nyckelprotein involverat i DNA-reparation, är redan tillgängliga i klinisk praxis för behandling av andra HRD-positiva undergrupper av solida tumörer (t.ex. bröst-, äggstocks-, prostata cancer). I NSCLC är deras kliniska fördel dock fortfarande oklar. Tidigare studier som utvärderade PARPi i NSCLC, inklusive kombinationer med kemoterapi eller immunterapi, har visat måttliga eller icke-signifikanta förbättringar i PFS och OS. En betydande begränsning av dessa studier är dock bristen på HRD-statusbedömning, vilket kan ha utspätt de förväntade fördelarna hos HRD-positiva patienter.

Intressant nog tyder nya bevis på att ett högre Genomic Scarring Score (GSS), en ersättare för HRD, kan förutsäga PARPi-känslighet bättre än den traditionella bedömningen av mutationsstatusen för homolog rekombinationsreparationsgener (HRR). I denna studie försenade administration av PARPi signifikant tumörtillväxt i patientderiverade xenograftar (PDX) med högt GSS, varav hälften bar patogena/sannolikt patogena somatiska HRR-mutationer. Viktigt är att gynnsamma svar på PARPi-olaparib observerades oavsett HRR-genmutationsstatus, vilket understryker potentialen hos GSS som en robust biomarkör för att mer effektivt välja patienter för PARPi-baserade terapier.

HRD i EGFR-muterad NSCLC I en kinesisk kohort av HRD-positiv NSCLC är EGFR-muterade tumörer associerade med dåligt TKI-svar, vilket kan förklaras av genamplifikationer som MET, en vanlig resistensmekanism som kan främjas av HRD. Studier visade också samförekomst av bialleliska TP53-mutationer och högt HRD-poäng i högrisk EGFRm NSCLC, vilket tyder på ett samband mellan denna tumörgenotyp och TKI-resistens. I prekliniska modeller av NSCLC uppvisade osimertinib-resistenta EGFRm-cellinjer känslighet för olaparib, vilket ledde till ökad DNA-skada och celldöd via ett prooxidativt tillstånd. Dessutom förbättrade kombinationen av osimertinib med en PARPi in vivo signifikant tumörregression jämfört med osimertinib ensamt. Sammantaget leder dessa fynd till hypotesen att HRD-positivt poäng/GSS kan definiera en patientundergrupp som kan dra nytta av PARPi-baserad kombinationsbehandling.

Kliniska prövningar som utvärderade EGFR-TKI med PARPi misslyckades att uppnå sitt primära slutpunkt PFS, möjligen på grund av brist på patienturval baserat på HRD-poäng eller andra molekylära kriterier. Efterföljande analyser av GOAL-studien fann dock en starkare synergi mellan gefitinib (en 1:a generationens TKI) och olaparib i tumörer med högre BRCA1-uttryck, vilket stödjer en prediktiv roll för att rikta in sig på DNA-skadereparationsvägar. I operabla NSCLC är andelen HRD-positiva tumörer ~20-30%, vilket tyder på att förvärv av HRD-status kan vara en tidig händelse. Viktigt är att en liknande incidens observerades i en kinesisk kohort av EGFRm- eller ALK-omarrangerade NSCLC-patienter i alla stadier, där fallen med högt HRD-poäng utgjorde ~33% av det totala antalet. Känsligheten hos EGFRm-tumörer för platina-baserade dubblar, vilket är en känd egenskap hos HRD-positiva tumörer, och ett större sammanställningsbevis på kromosomell instabilitet stöder ytterligare utforskandet av HRD:s roll i EGFR-muterad lungcancer, vilket banar väg för nya målinriktade terapeutiska tillvägagångssätt.

HER-projektet Med HER-projektet kommer vi att undersöka rollen av HRD och genomisk instabilitet (GSS) i EGFRm NSCLC genom att i) definiera andelen metastatiska EGFRm-tumörer med HRD-positivt poäng, ii) korrelera HRD-poäng med patientutfall, och iii) bedöma den synergistiska effekten av EGFR-TKI plus PARPi baserat på HRD-poäng i olika prekliniska miljöer, från cellinjer till en musmodell av spontan EGFRm lungcancer. Vi förväntar oss att denna läkemedelskombination kommer att vara effektiv i en specifik undergrupp av EGFR-tumörer. Men även om vi inte observerar några relevanta fynd genom att rikta in oss på denna väg, kommer vårt arbete att öka vår kunskap om DNA-skadereparation och läkemedelsresistens i EGFRm-tumörer.