再発・難治性B細胞性血液悪性腫瘍に対する同種CD19-CAR-T療法の臨床試験

対象基準:

1. 本試験への自発的な参加と署名入りインフォームド・コンセントの取得。
2. 2017年WHO分類に基づくB細胞性血液悪性腫瘍の診断。これにはB細胞性急性リンパ性白血病（B-ALL）、およびびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（DLBCL）、濾胞性リンパ腫（FL）、辺縁帯リンパ腫（MZL）、小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ性白血病（SLL/CLL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）などの成熟B細胞性リンパ腫が含まれる。
3. 標準治療後に完全寛解が得られなかった、または初回治療・救済療法により寛解を得た後に再発した、と定義される難治性または再発性のB細胞性悪性腫瘍。
4. B細胞性急性リンパ性白血病（ALL）において、血液学的寛解にもかかわらず、微小残存病変（MRD）陽性が持続していること。
5. 再発/難治性リンパ腫のIWG改訂基準による、最長径が少なくとも1.5cm以上の測定可能病変を少なくとも1つ有すること。
6. 年齢18歳から70歳まで。性別は問わない。
7. 予想生存期間が12週間以上であること。
8. 以下の適切な臓器機能を有すること（初回投与14日前以内に血液製剤または増殖因子の投与を受けていない場合）：

1). 血液学: A. 白血球数（WBC）≥3.0×10⁹/L B. 好中球絶対数（ANC）≥1.5×10⁹/L C. 血小板数（PLT）≥100×10⁹/L D. ヘモグロビン（Hb）≥90 g/L 2). 腎機能: A. 血清クレアチニン ≤1.5×ULN または計算クレアチニンクリアランス ≥60 mL/分 3). 心機能: A. 左室駆出率（LVEF）≥50% B. QTc（Fridericia）≤450 ms（男性）または ≤470 ms（女性） 4). 肝機能: A. 総ビリルビン ≤1.5×ULN B. アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5×ULN（肝臓浸潤がある場合は ≤5×ULN） 5). 凝固系: A. 国際標準化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）≤1.5×ULN B. 活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤1.5×ULN 6). 肺機能: 肺拡散能（DLCO）が予測値の≥50%（貧血/肺胞容積の補正の有無は問わない）。

9. スクリーニング時のECOGパフォーマンスステータスが0～2であること。
10. LVEF ≥50%であり、心嚢液貯留がないこと。
11. 前回の治療（放射線療法、化学療法、モノクローナル抗体療法、またはその他の全身療法）から少なくとも2週間以上経過していること。

12. 先行する重篤な有害事象（SAE）がCTCAEグレード1以下に回復していること。
13. 外科的に不妊化されていない妊娠可能な女性（WOCBP*）は、試験開始から最終投与後6か月まで、高度に有効な避妊法を使用すること。妊娠可能な女性のパートナーを持つ男性は、最終投与後3か月まで、高度に有効な避妊法を使用すること。
WOCBPは、初回投与7日前に血清β-hCGが陰性でなければならず、授乳中であってはならない。

14. 試験来院スケジュールおよび全てのプロトコール要件を遵守する能力を有すること。

*WOCBP = 妊娠可能な女性

除外基準:

• 以下のいずれかの状態にある被験者は、本試験の対象外とする:

  1. 19UCARTまたは試験薬のいずれかの成分（フルダラビン、シクロホスファミド、またはトシリズマブを含む）に対する既知の過敏症、アレルギー反応、不耐性、禁忌、または重篤なアナフィラキシーの既往歴。
  2. 同種造血幹細胞移植後再発で、全身性コルチコステロイドまたはその他の免疫抑制剤を必要とする活動性移植片対宿主病を有する。
  3. 原因を問わず、コントロールされていない活動性感染症。
  4. 活動性B型肝炎、C型肝炎、または結核。
  5. HIV感染症または梅毒。
  6. 長期の免疫抑制療法を必要とする活動性自己免疫疾患、または重篤な自己免疫疾患の既往歴（主要研究者の判断による）。
  7. 先天性または後天性免疫不全症候群。
  8. ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類III度またはIV度の心不全、不安定狭心症、6か月以内の心筋梗塞、または持続性（＞30秒）心室性不整脈。
  9. てんかんまたはその他の重大な中枢神経系疾患の既往歴。
  10. 脳、肺、または消化管へのリンパ腫の節外性浸潤。

  11. 以下を除く、他の悪性腫瘍の既往歴:

      1. 根治的に切除された非黒色腫皮膚癌（例：基底細胞癌）
      2. 根治的に治療された上皮内癌（子宮頸部、膀胱、乳房など）
  12. 試験参加前2週間以内の全身性高用量コルチコステロイド投与。
  13. 妊娠中、授乳中、または6か月以内の妊娠の意思。
  14. 1か月以内の他の臨床試験への参加。
  15. 試験期間中に他の全身性抗腫瘍療法が必要となることが予想される。
  16. 試験薬初回投与前14日以内の大手術。
  17. 研究者の判断により、患者のリスクを増大させる、または試験結果に干渉する可能性のあるいかなる状態。