Клиническое исследование аллогенных CD19-CAR-T клеток в лечении рефрактерных/рецидивирующих В-клеточных гематологических злокачественных новообразований

Критерии включения:

1. Добровольное участие в данном исследовании с подписанным информированным согласием.
2. Диагноз гематологического злокачественного новообразования В-клеток согласно классификации ВОЗ 2017 года, включая В-острый лимфобластный лейкоз (В-ОЛЛ) и зрелые В-клеточные лимфомы, такие как диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ), маргинально-зонная лимфома (МЗЛ), мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома/хронический лимфоцитарный лейкоз (МКЛЛ/ХЛЛ), мантийноклеточная лимфома (МКЛ) и др.
3. Рефрактерное или рецидивирующее В-клеточное злокачественное новообразование, определяемое как неспособность достичь полной ремиссии после стандартной терапии или рецидив после достижения ремиссии при терапии первой линии или спасения.
4. Сохранение минимальной резидуальной болезни (МРБ) положительной, несмотря на гематологическую ремиссию при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ).
5. По крайней мере одно измеримое поражение ≥1,5 см в наибольшем диаметре по пересмотренным критериям IWG для рецидивирующей/рефрактерной лимфомы.
6. Возраст 18–70 лет; оба пола подходят.
7. Ожидаемая выживаемость ≥12 недель.
8. Адекватная функция органов следующим образом (без переливания препаратов крови или факторов роста в течение 14 дней до первой инфузии):

1). Гематология: A. Количество лейкоцитов (WBC) ≥3,0×10⁹/л B. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5×10⁹/л C. Количество тромбоцитов (PLT) ≥100×10⁹/л D. Гемоглобин (Hb) ≥90 г/л 2). Почечная: A. Сывороточный креатинин ≤1,5×ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥60 мл/мин 3). Сердечная: A. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50 % B. QTc (Фредерича) ≤450 мс (мужчины) или ≤470 мс (женщины) 4). Печеночная: A. Общий билирубин ≤1,5×ВГН B. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5×ВГН (≤5×ВГН при поражении печени) 5). Коагуляция: A. Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5×ВГН B. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН 6). Легочная: Диффузионная способность легких (DLCO) ≥50 % от прогнозируемой (с коррекцией на анемию/альвеолярный объем или без).

9. Индекс активности по ECOG 0–2 при скрининге. 10. ФВЛЖ ≥50 % и отсутствие перикардиального выпота. 11. По крайней мере 2 недели с момента последней предыдущей терапии (лучевой, химиотерапии, моноклонального антитела или другого системного лечения).

12. Восстановление до ≤степени 1 по CTCAE для любого предшествующего серьезного нежелательного явления (СНЯ). 13. Женщины детородного потенциала (ЖДП)*, не стерилизованные хирургически, должны использовать высокоэффективную контрацепцию с начала исследования до 6 месяцев после последней дозы; мужчины с партнершами ЖДП должны использовать высокоэффективную контрацепцию до 3 месяцев после последней дозы. ЖДП должны иметь отрицательный сывороточный β-ХГЧ в течение 7 дней до первой дозы и не должны кормить грудью.

14. Способность соблюдать график визитов исследования и все требования протокола.

*ЖДП = женщины детородного потенциала

Критерии исключения:

• Субъекты с любым из следующих состояний не подходят для данного исследования:

  1. Известная гиперчувствительность, аллергическая реакция, непереносимость или противопоказание к 19UCART или любому компоненту исследуемого препарата (включая флударабин, циклофосфамид или тоцилизумаб) или анамнез тяжелой анафилаксии.
  2. Рецидив после алло-ТГСК с активной реакцией «трансплантат против хозяина», требующей системных кортикостероидов или других иммунодепрессантов.
  3. Неконтролируемая активная инфекция любой этиологии.
  4. Активный гепатит B, гепатит C или туберкулез.
  5. Инфекция ВИЧ или сифилис.
  6. Активное аутоиммунное заболевание или анамнез тяжелого аутоиммунного расстройства (по мнению главного исследователя), требующего длительной иммуносупрессивной терапии.
  7. Врожденные или приобретенные синдромы иммунодефицита.
  8. Сердечная недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев или устойчивая (>30 с) желудочковая аритмия.
  9. Анамнез эпилепсии или других значительных расстройств центральной нервной системы.
  10. Экстранодальное лимфоматозное поражение головного мозга, легких или желудочно-кишечного тракта.

  11. Предшествующее злокачественное новообразование, кроме:

      1. Радикально удаленного немеланомного рака кожи (например, базальноклеточная карцинома)
      2. Радикально леченного карциномы in situ (шейки матки, мочевого пузыря, молочной железы и т.д.)
  12. Системные высокие дозы кортикостероидов в течение 2 недель до начала исследования.
  13. Беременность, лактация или намерение забеременеть в течение 6 месяцев.
  14. Участие в другом клиническом исследовании в течение 1 месяца.
  15. Ожидаемая необходимость в любой другой системной противоопухолевой терапии во время исследования.
  16. Крупная хирургия в течение 14 дней до введения первого исследуемого препарата.
  17. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск для пациента или повлиять на результаты исследования.