En klinisk undersøgelse af allogen CD19-CAR-T i behandlingen af R/R B-celle hematologiske maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Frivillig deltagelse i denne forsøg med underskrevet informeret samtykke.
2. Diagnose af B-celle hematologisk malignitet i henhold til WHO-klassifikationen fra 2017, herunder B-akut lymfoblastisk leukæmi (B-ALL) og modne B-celle lymfomer såsom diffust storcelle B-celle lymfom (DLBCL), follikulært lymfom (FL), marginalzonelymfom (MZL), lille lymfocytisk lymfom/kronisk lymfatisk leukæmi (SLL/CLL), mantelcellelymfom (MCL) osv.
3. Refraktær eller recidiverende B-celle malignitet defineret som manglende opnåelse af komplet remission efter standardterapi, eller recidiv efter opnåelse af remission med første-linje eller redningsterapi.
4. Vedvarende minimal residual sygdom (MRD) positivitet på trods af hematologisk remission i B-celle akut lymfoblastisk leukæmi (ALL).
5. Mindst én målebar læsion ≥1,5 cm i længste diameter ifølge IWG reviderede kriterier for recidiverende/refraktært lymfom.
6. Alder 18-70 år; begge køn er berettigede.
7. Forventet overlevelse ≥12 uger.
8. Tilstrækkelig organfunktion som følger (ingen blodprodukter eller vækstfaktorer inden for 14 dage før første infusion):

1). Hematologi: A. Hvid blodlegeme tælling (WBC) ≥3,0×10⁹/L B. Absolut neutrofil tælling (ANC) ≥1,5×10⁹/L C. Trombocyt tælling (PLT) ≥100×10⁹/L D. Hæmoglobin (Hb) ≥90 g/L 2). Nyre: A. Serum kreatinin ≤1,5×ULN eller beregnet kreatinin clearance ≥60 mL/min 3). Hjerte: A. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % B. QTc (Fridericia) ≤450 ms (mænd) eller ≤470 ms (kvinder) 4). Lever: A. Total bilirubin ≤1,5×ULN B. Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN (≤5×ULN hvis lever involvering) 5). Koagulation: A. International normaliseret ratio (INR) eller protrombin tid (PT) ≤1,5×ULN B. Aktiveret partiell tromboplastin tid (APTT) ≤1,5×ULN 6). Pulmonal: Diffusionskapacitet af lungen (DLCO) ≥50 % af forventet (med eller uden korrektion for anæmi/alveolær volumen).

9. ECOG præstationsstatus 0-2 ved screening. 10. LVEF ≥50 % og ingen perikardie udstrømning. 11. Mindst 2 uger siden sidste tidligere terapi (stråling, kemoterapi, monoklonalt antistof eller anden systemisk behandling).

12. Tilbagegang til ≤CTCAE grad 1 for enhver foregående alvorlig bivirkning (SAE). 13. Kvinder med barnfødningspotentiale (WOCBP)* ikke kirurgisk steriliseret skal bruge højeffektiv prævention fra studie start gennem 6 måneder efter sidste dosis; mænd med WOCBP partnere skal bruge højeffektiv prævention gennem 3 måneder efter sidste dosis. WOCBP skal have negativt serum β-hCG inden for 7 dage før første dosis og må ikke amme.

14. Evne til at overholde studie besøgsplan og alle protokolkrav.

*WOCBP = kvinder med barnfødningspotentiale

Eksklusionskriterier:

• Deltagere med nogen af følgende tilstande er ikke berettigede til denne forsøg:

  1. Kendt overfølsomhed, allergisk reaktion, intolerance eller kontraindikation over for 19UCART eller nogen studie-lægemiddel komponent (inklusive fludarabin, cyclophosphamid eller tocilizumab), eller historie med svær anafylaksi.
  2. Post-allo-HSCT recidiv med aktiv graft-versus-host sygdom der kræver systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressiver.
  3. Ukontrolleret aktiv infektion af enhver etiologi.
  4. Aktiv hepatitis B, hepatitis C eller tuberkulose.
  5. HIV eller syfilis infektion.
  6. Aktiv autoimmun sygdom eller historie med svær autoimmun lidelse (som bedømt af PI) der kræver langvarig immunsuppressiv terapi.
  7. Medfødt eller erhvervet immundefekt syndromer.
  8. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, ustabil angina, myokardieinfarkt inden for 6 måneder, eller vedvarende (>30 s) ventrikulær arytmi.
  9. Historie med epilepsi eller andre betydelige centralnervesystem lidelser.
  10. Ekstranodalt lymfomatøs involvering af hjerne, lunge eller gastrointestinal trakt.

  11. Tidligere malignitet andet end:

      1. Kurativt resekeret ikke-melanom hudkræft (f.eks. basalcellecarcinom)
      2. Kurativt behandlet carcinoma in situ (cervix, blære, bryst, etc.)
  12. Systemiske højdosis kortikosteroider inden for 2 uger før studie start.
  13. Graviditet, amning eller intention om at blive gravid inden for 6 måneder.
  14. Deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 1 måned.
  15. Forventet behov for anden systemisk antineoplastisk terapi under studiet.
  16. Større kirurgi inden for 14 dage før første studie-lægemiddel administration.
  17. Enhver tilstand som efter undersøgerens vurdering kunne øge patientrisiko eller forstyrre studieresultater.