Um Estudo Clínico de Allogenic CD19-CAR-T no Tratamento de Neoplasias Hematológicas B R/R

Critérios de Inclusão:

1. Participação voluntária neste ensaio com consentimento informado assinado.
2. Diagnóstico de neoplasia hematológica de células B de acordo com a classificação da OMS de 2017, incluindo leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) e linfomas de células B maduras, tais como linfoma difuso de grandes células B (LDGCB), linfoma folicular (LF), linfoma da zona marginal (LZM), linfoma linfocítico pequeno/leucemia linfocítica crónica (LLP/LLC), linfoma do manto (LM), etc.
3. Neoplasia de células B refractária ou recidivante, definida como falha em atingir remissão completa após terapia padrão, ou recidiva após atingir remissão com terapia de primeira linha ou de salvamento.
4. Persistência de doença residual mínima (DRM) positiva apesar de remissão hematológica em leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA).
5. Pelo menos uma lesão mensurável ≥1,5 cm no maior diâmetro, de acordo com os critérios revistos do IWG para linfoma recidivante/refractório.
6. Idade 18-70 anos; ambos os sexos elegíveis.
7. Sobrevivência esperada ≥12 semanas.
8. Função orgânica adequada conforme descrito (sem produtos sanguíneos ou factores de crescimento nas 14 dias anteriores à primeira infusão):

1). Hematologia: A. Contagem de leucócitos (WBC) ≥3,0×10⁹/L B. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10⁹/L C. Contagem de plaquetas (PLT) ≥100×10⁹/L D. Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L 2). Renal: A. Creatinina sérica ≤1,5×ULN ou depuração de creatinina calculada ≥60 mL/min 3). Cardíaca: A. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% B. QTc (Fridericia) ≤450 ms (homens) ou ≤470 ms (mulheres) 4). Hepática: A. Bilirrubina total ≤1,5×ULN B. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN (≤5×ULN se envolvimento hepático) 5). Coagulação: A. Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5×ULN B. Tempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤1,5×ULN 6). Pulmonar: Capacidade de difusão do pulmão (DLCO) ≥50% do previsto (com ou sem correção para anemia/volume alveolar).

9. Estado de performance ECOG 0-2 no rastreio. 10. FEVE ≥50% e sem derrame pericárdico. 11. Pelo menos 2 semanas desde a última terapia anterior (radiação, quimioterapia, anticorpo monoclonal, ou outro tratamento sistémico).

12. Recuperação para ≤Grau 1 CTCAE para qualquer evento adverso grave (EAG) precedente. 13. Mulheres com potencial de engravidar (MCPE)* não esterilizadas cirurgicamente devem usar contraceção altamente eficaz desde o início do estudo até 6 meses após a última dose; homens com parceiras MCPE devem usar contraceção altamente eficaz até 3 meses após a última dose. MCPE devem ter β-hCG sérico negativo nos 7 dias anteriores à primeira dose e não devem estar a amamentar.

14. Capacidade de cumprir o calendário de visitas do estudo e todos os requisitos do protocolo.

*MCPE = mulheres com potencial de engravidar

Critérios de Exclusão:

• Os sujeitos com qualquer uma das seguintes condições são inelegíveis para este ensaio:

  1. Hipersensibilidade conhecida, reação alérgica, intolerância, ou contraindicação ao 19UCART ou a qualquer componente do fármaco do estudo (incluindo fludarabina, ciclofosfamida, ou tocilizumab), ou história de anafilaxia grave.
  2. Recidiva pós-transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (alo-TCEH) com doença do enxerto contra o hospedeiro activa que requeira corticosteroides sistémicos ou outros imunossupressores.
  3. Infecção activa não controlada de qualquer etiologia.
  4. Hepatite B activa, hepatite C, ou tuberculose.
  5. Infecção por VIH ou sífilis.
  6. Doença autoimune activa ou história de doença autoimune grave (a critério do IP) que requeira terapia imunossupressora prolongada.
  7. Síndromes de imunodeficiência congénitas ou adquiridas.
  8. Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina instável, enfarte do miocárdio nos últimos 6 meses, ou arritmia ventricular sustentada (>30 s).
  9. História de epilepsia ou outros distúrbios significativos do sistema nervoso central.
  10. Envolvimento linfomatoso extranodal do cérebro, pulmão ou trato gastrointestinal.

  11. Neoplasia maligna prévia, exceto:

      1. Carcinoma da pele não melanoma ressecado com intenção curativa (ex., carcinoma basocelular)
      2. Carcinoma in situ tratado com intenção curativa (cervical, bexiga, mama, etc.)
  12. Corticosteroides sistémicos em alta dose nas 2 semanas anteriores à entrada no estudo.
  13. Gravidez, lactação ou intenção de engravidar nos próximos 6 meses.
  14. Participação noutro ensaio clínico no último mês.
  15. Necessidade antecipada de qualquer outra terapia antineoplásica sistémica durante o estudo.
  16. Cirurgia maior nas 14 dias anteriores à primeira administração do fármaco do estudo.
  17. Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco do paciente ou interferir com os resultados do estudo.