RAS経路変異子宮内膜がんにおけるアブトメチニブ、デファクチニブ、およびエベロリムスの第Ib相試験

適格基準

1. 参加者は、組織学的または細胞学的に確認された再発性RAS変異子宮内膜癌を有している必要があります。 RAS経路遺伝子活性化変異には、KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、MEK1、およびMEK2の活性化変異が含まれます。 子宮内膜様、明細胞、中腎管、漿液性を含む、あらゆる子宮内膜組織型が許可されます。
2. 参加者は、単独または併用で、事前に免疫チェックポイント阻害治療を受けている必要があります。
3. 無制限の事前全身療法が許可されており、事前のMEK阻害剤療法の回数も制限はありません。
4. 書面によるインフォームド・コンセント文書を理解し、署名する能力を有していること。
5. 研究期間中、治療の実施、予定された診察および検査（フォローアップを含む）を含むプロトコルに従う意思と能力を有していること。
6. ECOGパフォーマンスステータスが0-1であること

7. アブトメチニブおよびデファクチニブの発育中のヒト胎児への影響は不明です。 このため、妊娠可能な女性は、研究開始72時間以内に尿または血清妊娠検査で陰性であること、ならびに研究開始前、研究参加期間中、および研究薬最終投与後3ヶ月間、適切な避妊法を使用することに同意する必要があります。 （妊娠評価ポリシー MDアンダーソン施設ポリシー # CLN1114を参照）。 これは、月経開始（早ければ8歳）から55歳までのすべての女性参加者に適用されますが、参加者が以下のいずれかの該当する除外要因を示す場合は除きます：

   • 閉経後（連続12ヶ月以上月経なし）。
   • 子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往。
   • 卵巣機能不全（閉経範囲の卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオール値、かつ骨盤全体放射線療法を受けた者）。
   • 両側卵管結紮術または他の外科的不妊手術の既往。

   ホルモン避妊法の使用は、本研究では推奨されません。 承認された避妊方法は以下の通りです：卵管結紮術または子宮摘出術、被験者/パートナーの精管切除後、コンドームと殺精子剤の併用。 試験全体および薬剤のウォッシュアウト期間中、性行為を行わないことは許容される慣行です。しかし、周期的禁欲、リズム法、および体外射精法は許容される避妊方法ではありません。 女性が妊娠した場合、または妊娠している疑いがある場合、またはそのパートナーが本研究に参加している間に、直ちに担当医に報告する必要があります。

8. 参加者は、RECIST v1.1で定義される測定可能な疾患を有している必要があります。
9. 年齢 ≥18歳。

10. 参加者は、以下に定義される適切な臓器および骨髄機能を有している必要があります：

    絶対好中球数 ≥1,000/μL、血小板 ≥100,000/μL、総ビリルビン ≤ 施設基準上限（ULN）の1.5倍、AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 施設ULNの3倍、クレアチニンクリアランス > 50 mL/min、ヘモグロビン > 9 g/dL。赤血球輸血または赤血球造血刺激因子が投与された場合、ヘモグロビンは安定し、かつ研究介入初回投与の少なくとも1週間前から ≥ 9 g/dLを維持している必要があります。

11. クレアチンホスホキナーゼ（CPK） ≤ 施設ULNの2.5倍。

12. 心エコー検査（ECHO）または多門式心プールシンチグラフィ（MUGA）による左心室駆出率 ≥ 50% による適切な心機能。

    • フレデリシアのQT補正式を用いたQTc間隔 ≤ 460 ms（ベースライン時の心電図から）。 注：右脚または左脚ブロックのある参加者は、QTc > 460 msであっても許可されます。
    • 心疾患の既知の既往または現在の症状、または心毒性薬剤による治療歴のある参加者は、ニューヨーク心臓協会機能分類を用いた心機能の臨床リスク評価を受ける必要があります。 この試験に適格となるためには、参加者はクラスIまたはII、かつステージAまたはBであるべきです。
13. 用量拡張コホートの場合：参加者は、スクリーニング時および治療中に生検手順を受ける意思がある必要があります。

除外基準

1. 妊娠中または授乳中の参加者。
2. 癌肉腫を除き、子宮内膜癌に肉腫成分を有する参加者。
3. サイクル1日1の2週間以内の放射線療法、化学療法、免疫療法、またはその他の抗癌療法。
4. サイクル1日1の3週間以内の介入的抗癌研究（臨床試験）への参加。
5. サイクル1日1の4週間以内の大手術。
6. NYHAクラス ≥3のうっ血性心不全（CHF）の既往、または3ヶ月以内の心筋梗塞（MI）の既往。
7. 治療担当医の意見において、重度の閉塞性肺疾患、肺高血圧症、および/または肺線維症の既往を有する参加者。
8. 治療担当医の意見において、医学的に有意な横紋筋融解症の既往を有する参加者。
9. 事前にMEK阻害剤を受けた参加者において、MEK阻害剤に関連すると判断されたグレード4毒性の既往または持続。
10. 初回投与1週間前までに非経口抗生物質、抗ウイルス剤、または抗真菌剤を必要とする制御不能な感染症；治療担当医の意見において制御された感染症、または予防的抗生物質投与中の参加者は、研究に許可されます。
11. 検出可能なウイルス量を示すB型またはC型肝炎感染。 検出可能なウイルス量を有するHIV血清陽性が既知であること。 検出不能なウイルス量の参加者は、試験に適格です。
12. 治療担当医の意見において、経口薬の吸収を著しく妨げる基礎疾患、または経口薬を服用できない状態。
13. 研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を有する参加者。
14. 症状性脳病変を有する参加者。
15. 出血素因または有意な凝固異常の証拠（治療的抗凝固療法なしの場合）。 適切な抗凝固療法下にある既知の深部静脈血栓症/肺塞栓症の被験者は適格です。
16. 研究登録1ヶ月以内の、あらゆる腫瘍タイプにおける臨床的に有意な喀血の既往。
17. 現在、治癒していない創傷、潰瘍、または骨折。
18. デファクチニブ、アブトメチニブ、エベロリムス、および/または他のラパマイシン誘導体に対する既知の過敏症。

19. 現在のワルファリン使用。 登録7-14日前に深部静脈血栓症/肺塞栓症に対してワルファリン治療を受けている参加者は、その治療を低分子ヘパリンまたは直接経口抗凝固薬（DOAC）に変換できる場合、適格となる可能性があります。 移行可能な参加者は、低分子ヘパリンまたは直接経口抗凝固薬（DOAC）投与5日後にINRを検査する必要があります。

    INRが研究初回投与前 ≤ 1.5の場合、参加者は適格です。

20. 現在、アブトメチニブおよび/またはデファクチニブとの薬物相互作用の可能性のある薬剤（処方の有無を問わず）、サプリメント、漢方薬、または食品（グレープフルーツおよびグレープフルーツジュース、セビリアオレンジ、スターフルーツ）を、既知の場合には5半減期内、または不明の場合には研究介入初回投与14日前までに使用していること。これには以下が含まれます：

    • 強力なCYP3A4阻害剤または誘導剤
    • 強力なCYP2C9阻害剤または誘導剤
    • 強力なP-糖タンパク質（P-gp）阻害剤または誘導剤
    • 強力な乳癌耐性タンパク質（BCRP）阻害剤または誘導剤

21. 特定の併存する眼疾患：

    • 緑内障の既往、網膜静脈閉塞症（RVO）の既往、制御不能な高血圧、制御不能な糖尿病を含むRVOの素因となる因子
    • 網膜疾患の既往、またはRVOのリスク因子と見なされる可視的網膜疾患の証拠、眼圧計測定による眼内圧 > 21 mmHg、またはRVOのリスクを増加させる解剖学的異常などのその他の有意な眼疾患。
    • 活動性または慢性の視覚的に有意な角膜疾患、継続的治療を必要とするその他の活動性眼疾患、または薬剤誘発性角膜症の適切なモニタリングを妨げる臨床的に有意な角膜疾患。 視覚的に有意な角膜疾患の例には、角膜変性、活動性または再発性角膜炎、およびその他の重篤な眼表面炎症性疾患が含まれます。 視覚的に有意な角膜疾患には、ドライアイ、眼瞼炎、および合併症のない角膜びらんは含まれません。
22. 治療担当医の意見において、研究介入初回投与1年以内に全身療法を必要とした重度の皮膚疾患。